引用本文：吴旖婷，朱芒*.药物临床试验默示许可制度探究[J].中国食品药品监管.2020.03（194）：31-37.

摘  要

       药物临床试验默示许可制度符合行政法原则和精神，性质上是一种需经实体审查的行政行为，具有积极的理论意义和现实意义。本文通过文献整理、实践观察和跨学科分析默示许可制度，以探究药物临床试验默示许可制度的性质和正当性，并为制度的产生和未来发展提供理论支撑和建议。建议在责任机制和配套措施方面进一步完善，以健全追责制度、强化安全风险控制。

关键词

      药物临床试验；默示许可；行政法理论；未来展望

一、问题的提出

      2018 年，《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》指出：“受理通知书应载明：自受理缴费之日起60 日内，未收到药审中心否定或质疑意见的，申请人可以按照提交的方案开展临床试验。”^[1] 药物注册临床试验采用默示许可予以批准，改变了以往必须经过书面审批作出决定的方式。

       临床试验默示许可是回应我国创新药研发及审批过程中既有问题的一项新制度，在制度设计上也借鉴了美国等国外经验。但国外制度的引入是否适应中国国情，制度设计是否足以发挥其作用，以及药品默示许可是否与《行政许可法》的原则和精神相符等问题都需要通过对制度的实践考察和理论探讨来回答，由此在理论的支撑下展望该制度的进一步发展。

       本文将从药物临床试验默示许可制度的实践考察、理论探讨和未来展望三个部分展开探究，从制度的改革背景与沿革、具体内容、相关配套措施、合法性和性质，以及制度的意义、不足与建议等方面进行分析。

二、药物临床试验默示许可制度：实践考察

（一）改革背景与制度沿革

       药物临床试验关乎受试者的安全，基于公共健康和安全性的考虑，长期以来，任何药品注册临床试验必须申请行政许可，获得国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称：药审中心）技术审评和国家药品监督管理局审批的临床批件，或授权药审中心审评审批的书面同意后才能进行。

       默示许可制度是药品审评审批改革中的一项重大措施。随着临床试验申请数量的增加、全球药品更替速度的加快，临床试验审评审批制度暴露出局限性。其一，药品注册申请积压严重，并在2015 年达到近22 000 件的峰值^[2]。其二，国内企业创新研发动力受限，书面行政许可导致临床试验启动速度落后于其他国家。在未实施默示许可制度时，药品临床试验的平均启动时间为14~20 个月，其中等待临床试验申请的审批大于6 个月，而美国的临床试验整体启动仅为6~9 个月，对临床试验申请的审批仅需1 个月^[3]。

       2015 年8 月，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》就改革药品医疗器械审评审批制，提出解决药品注册申请积压等目标以及提高药品审批标准、加快创新药审评审批等主要任务。2015 年11 月， 为解决药品注册申请积压问题，提高药品审评审批质量和效率，《国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》提出：“对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式。”^[4]2017年，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提及临床试验默示许可制度，即“受理临床试验申请后一定期限内，食品药品监管部门未给出否定或质疑意见即视为同意，注册申请人可按照提交的方案开展临床试验”^[5]。2018 年，《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》明确了默示许可制度适用的细则，包括明确默示许可的期限、审评审批的具体方式、沟通交流会议的安排等。2019 年，新修订《药品管理法》将临床试验默示许可制度正式纳入法律轨道^[6]。

（二）制度内容

       根据新修订《药品管理法》的规定，“国务院药品监督管理部门应当自受理临床试验申请之日起六十个工作日内决定是否同意并通知临床试验申办者，逾期未通知的，视为同意。”即六十个工作日的起算点为受理缴费之日。

       在规范发布后，药审中心网站增加“临床试验通知书查询”栏目，在该模块中可以直接查询经默示许可的药品受理号、名称、申请人名称、适应证等基本信息。申请人可以在网站查询申请情况，并下载电子通知书。通过审评的，申请人可以获得《临床试验通知书》。而未通过审评的，申请人则会收到载有审评意见的通知，待申请人完善缺陷后重新开始新一轮申请和审评。

（三）制度相关配套措施

1. 沟通交流强化

       以往，药审中心在申请人提交临床药物申请之后才能介入试验过程，而双方之间往往存在着信息不对称的问题。药审中心并不清楚申报前的药品临床研发过程，而申请人对于药审中心的审查指南及关注焦点也不熟悉，形成了审评通过的阻力。

       根据《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》，新药Ⅰ期临床试验申请申报资料要求提供申报前沟通交流资料，沟通交流会议亦被着重强调。临床前会议的主要目的是考察试验方案，并就已经在动物身上进行的试验方案是否可以安全地用于人体试验得出结论。根据《国家药品监督管理局关于发布药物研发与技术审评沟通交流管理办法的公告》，为解决首次递交临床试验申请前的重大技术问题而召开的新药临床试验申请前会议属于Ⅱ类沟通交流会议，申办者应当提交Ⅱ类会议申请^[7]。

       临床试验前沟通交流会议由申请人主动提出并提交书面申请表，同时提交完整的会议资料，包括药物研发前期情况总结、试验方案、风险控制计划等，并总结目前研究中遇到的科学或技术问题，列出问题清单，以便会议上围绕这些问题集中开展讨论。在正式会议召开之前，药审中心会根据申请人书面申请表中所列举的问题，作出初步的反馈，申请人可根据该反馈对相关问题进行理解，尝试解决。若仍有未解决的问题，则在会议召开时予以重点讨论，会议将形成记录，作为药审中心审评审批的依据。

2. 伦理审查前置

       临床试验正式启动之前需要取得各研究机构伦理委员会的批件，以往书面审批中药品监管部门在药物临床试验批件中会有附页，载明审批的具体意见与相关提示，包括提示申请人开展试验过程中应注意的事项，提示伦理委员会在审查时需要注意的问题。

       在默示许可制度下，《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》要求在申报Ⅰ期临床试验申请时须提交伦理委员会审查相关资料。《药品注册管理办法（修订稿）》中也将伦理审查过程调整至向药审中心申报审评之前^[8]。伦理委员会重点审查试验方案对受试者是否会造成伦理伤害，而药审中心亦会审查药物及试验方案的安全性问题，其结论可作为伦理审查的重要参考。但是当伦理审查前置时，则意味着在药审中心未给出明确结论的情况下，伦理委员会要先做出判断，这无疑对伦理委员会的风险把控能力提出了更高的要求，能否有效防控风险依赖于伦理审查能力。

3. 临床试验暂停机制

       临床试验暂停是药审中心以通知书形式向申请人发出的一项命令，要求申请人延迟拟进行的临床试验或者中止正在进行的试验研究。《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》中列明药审中心应当通知申请人暂停临床试验的情形，包括申请人未按时限补充资料或补充资料仍不能满足审评要求的、申报资料存在重大缺陷或临床试验方案不完整的、缺乏可靠的风险控制措施或存在潜在的临床风险而无法保障临床试验受试者安全的、逾期未提交药物研发期间安全性更新报告等。申请人仅在解决通知书中所列问题后，可向药审中心书面提出答复和恢复临床试验申请，并在药审中心书面答复同意恢复后才能继续开展临床试验。

三、药物临床试验默示许可制度：理论探讨

（一）制度的合法性

       行政许可中，默示许可是与书面许可相对应的一种许可方式，若行政机关在法律规定的时限届满前对于申请人的行政许可申请没有作出回应，便推定其“沉默”的意思表示为同意。由于行政机关与行政相对人之间具有管理与被管理的关系，且行政行为往往关涉社会秩序和公共利益，因此对默示许可的适用必须严格限定于法律有事先规定之时。

       根据《行政许可法》的规定，“申请人的申请符合法定条件、标准的，行政机关应当依法作出准予行政许可的书面决定。”即许可为要式行政行为，许可决定的作出需要通过一定的许可证件或相关书面凭证。目前法规中仅规定了在受理申请和延续许可申请阶段才可以将行政机关到期仍“沉默”的行为视为其同意该项许可，而关于行政机关对于申请人首次申请某项许可时的“沉默”能否推定为同意，《行政许可法》中并未有明确规定。依据法的位阶原理，《行政许可法》为一般法，而《药品管理法》作为药品领域的单行法属于特别法。基于特别法优于一般法的原则，在药品许可中采用默示许可的方式具有法律效力。

（二）制度的性质

1. 是一种需经实体审查的行政行为

        临床试验默示许可本质上是一种允许行政机关以“默示”的表示方式作出“同意”的许可决定的行政行为。首先，默示许可制度并未否定药品监管部门在期限届满前以明示方式作出的许可决定，而是一种“到期默认”或者“超时默认”的制度，控制行政许可时限是其制度关键。

        其次，默示许可制度不同于以形式审查为核心的“备案”“登记”等许可方式，药审中心仍需履行其审查及出具许可凭证以载明其结论的义务。如以同样载明审批结论的《临床试验通知书》替代《药物临床试验批件》，以说明暂时不予许可的具体理由的《暂停临床试验通知书》替代《审批意见通知件》。

2. 是对行政法上多元利益的重新审视

       行政许可是现代国家管理经济、社会等各方面事务的一种事前规制手段。实行事前规制的背后往往是对更深层次的公共利益的考量。与此同时，为防范这种规制不可避免地对市场自由发展造成的限制，行政许可具有限制行政权力，维护行政相对人权利的功能。许可程序的设置是一场利益平衡的博弈。

       在药品许可领域，不同主体间的利益平衡问题更显复杂。药品许可一方面旨在保障公众用药安全，另一方面，公民有及时获取药物和医疗服务的权利，许可不能限制药品可获得性。对于药品注册申请人而言，药品许可关涉其经济利益。因此，规制应当寻求一种有效的方式，以兼顾商业、消费者和更广泛的社会利益^[9]。默示许可制度正试图调和临床试验安全和效率之间的失衡，协调患者、药企和产业界之间的不同利益诉求。

四、药物临床试验默示许可制度：未来展望

（一）制度的意义

1. 落实行政效率原则，提高许可程序效益

       行政机关在履行职责时应当以尽可能小的社会成本来实现既定的行政管理目标，使社会效益最大化^[10]。

       默示许可制度落地前后，药品注册办理进度加速明显，如某药品在受理费用收到的次日便进入审评审批状态。这意味着申办企业有一定预期，可以按计划尽早开展临床试验，节省前期的工作时间和经济成本，从而激励更多企业投入新药研发，加速药品创制。

       一方面，默示许可制度通过六十日的明确时限规定倒逼行政机关积极履职，提高审批速度。另一方面，默示许可制度有利于提高审评资源的配置效率，药审中心可以将有限的审评资源运用到风险相对较高的创新药研发和注册申请上，更好地支持临床试验发展和新药上市。

2. 限制行政权力，保障行政相对人基本权利

        默示许可制度能够充分保护申请人信赖利益。在以往书面审批下，药品监管部门逾期审批的行为无法得到有效制约，由于临床试验申请往往是药品注册申请中的阶段性许可，复议或诉至法庭的可能性较小，只能继续等待批件，企业对开展临床试验的预期处于不确定状态。而默示许可制度下，临床试验申请人在六十日审评期限届满，即便未收到药审中心的通知书，其开展试验的行为仍受到法律保护。药品监管部门如果不及时审查申请而使不符合许可条件的申请被法律推定为许可，则需承担相应的法律责任。此外，默示许可制度有利于维护行政相对人获得通知权、获取行政机关帮助权等程序性权利，发挥时限制度的程序价值。

3. 转变行政机关角色，推进合作治理

       药品许可是具有高风险、专业性强的行政领域，药品许可规制也越发依赖于行政机关、行政相对人、行业组织等多方的共同合作。通过沟通交流制度，药品监管部门转变自身角色，从约束药企进入市场的管理者和“手持利剑”的裁判者转换为协助企业合法进入市场的服务者，有利于更加顺畅地推进临床试验许可程序，体现了现代行政法合作治理的思路，能够更加明晰企业的主体责任，促进企业及时发现和妥善控制试验风险、提高临床试验质量，达到更佳的治理效果。

（二）制度的不足与建议

1. 责任机制不完善：健全追责制度

       新修订《药品管理法》第九十四条规定，药品监督管理部门对不具备临床试验条件而批准进行临床试验的行为应承担相应的法律责任。《行政许可法》中对行政机关违法许可的责任规定仅针对行政机关主动做出的违法行政行为（参见《行政许可法》第七十四条第一款）。

       默示许可制度下，申请由法律推定为同意，而实际操作中行政机关未进行实质审查的原因有很多种，如行政人员怠于履职、审评积压导致来不及处理等主观原因和伦理审查能力不足、临床试验机构水平欠缺等客观原因。因此，对于默示许可制度下药品监管部门的责任追究并不完全适用于现行的责任规定，应当健全默示许可制度下的责任承担机制。同时，建立药审中心内部的审查规范和监督程序，作为责任追究的判断依据。此外，需要进一步强化企业作为申请人的主体责任，以确保在获得默示许可之后，所开展的临床试验合规。

2. 配套措施可升级：强化风险控制

       在沟通交流方面，我国目前的沟通方式还较为单一，主要以预约式沟通交流会议为主，申请人虽然可以在药审中心网站上提问或者拨打电话咨询，但审评员时间有限，很难及时有效回复企业的问题，双向沟通的效率较低。

       在许可监督方面，我国的临床试验暂停不存在部分暂停，可能导致试验方案仅因部分瑕疵而项目全部暂停。另外，我国临床试验暂停的情形更多关注申请资料及方案的完善程度， 对受试者保护的程度和机制还有待全面加强。

       因此，一方面应当拓宽和畅通双向沟通交流的渠道，如推行电话热线、视频、邮件、现场咨询、线上窗口等快速方式，并提高有效回复率，定期对有共性的问题进行整理，在网站上予以公开并接受评论留言。另一方面，充分利用和完善临床试验暂停机制，探寻更具效率和灵活性的暂停方式。如实施覆盖临床试验Ⅰ期至Ⅲ期的动态监管；暂停方式上可根据具体试验情况允许采取部分暂停，或者全部暂停的试验经修复部分缺陷后可转为部分暂停。此外，在暂停事项上，增加更多关乎受试者权利和安全保护的情形，如纳入未经受试者知情同意或研究方案未达到良好风险控制的研究。

五、结语

       药物临床试验默示许可制度是对行政许可决定作出方式的一次全新尝试，虽为应对实际审评中的困境而生，但制度的综合设计符合《行政许可法》的基本精神和理念。默示许可制度虽然还处于运行初期，有待不断完善，但是其在提高行政许可效率、约束行政权力与保障行政相对人权利、维护公共利益之间寻求平衡，并为应对复杂的药品许可领域中出现的问题提供了一种新的思路，具有重要的理论意义和现实意义。

作者简介

吴旖婷，硕士，上海交通大学凯原法学院。专业方向：宪法与行政法

通讯作者简介

朱芒 ，法学博士，上海交通大学凯原法学院 ，教授。专业方向：行政法学