AZN宣布其PD-L1抗体Imfinzi与CTLA4抗体tremelimumab 联用在一个一线头颈癌三期临床未能击败标准疗法。这个叫做KESTREL 的试验招募复发或转移HNSCC患者，比较IO组合与Erbitux/化疗组合对生存期的影响。一级终点PD-L1高表达患者的OS、一个主要二级终点all-comer的OS都错过。同一天FDA对默沙东K药在TNBC手术前新维持疗法和手术后维持疗法的上市申请提出批评，认为疗效存疑。这个申请根据三期临床KN522的结果，K药与铂类药物联用的pCR只比安慰剂与铂类药物联用增加7.5%，PFS相同、OS都还没有达到中值。FDA说已经反复告诫默沙东不要提交申请，但MSD奏是不听。

药源解析

PD-1药物是肿瘤治疗史上最重要的发现之一，其近乎于治愈的长尾巴疗效是其它实体瘤药物不具备的优势。但这类药物有个致命弱点就是应答率较低。这在没有任何疗法的末线治疗是个相对轻微的弱点，因为多数患者会在短时间内死去、20%的长期应答率很容易鹤立鸡群。但在早期肿瘤的治疗中这个弱点就明显了，化疗虽然持久性差、但应答率可是刚刚的。PD-1药物同样20%的持久深度应答与化疗60%的短期应答比优势就很难显现了，如同要求耐力优秀的后卫去打对爆发力要求更高的前锋。虽然要打两小时比赛你有优势，但比赛90分钟就结束了。

TNBC是指HER2、PR、ER均为阴性的亚型，因为没有这些药靶所以多数靶向药物无效。PD-1药物从这个控制较差亚型进入乳腺癌这个最大适应症没毛病，但是晚期乳腺癌对PD-1药物很不敏感、TNBC也一样。乳腺癌是少数pCR（指手术采集的组织没有肿瘤细胞）与预后有较强相关性的适应症，但7.5%改善价值确实有限、尤其在错过了PFS终点的情况下。晚期HNSCC对PD-1药物相对敏感，但早期疾病对化疗也同样敏感。IO组合病不是无效，只是疗效并不比价格比较便宜的化疗更好。

CTLA4抗体虽然在晚期恶黑显著改善了生存，但在所有其它适应症都令人失望。擦门柱打飞的射门与角度刁钻的进球理论上没有本质区别，但CTLA4这临门一脚实在令人捉急、每次都是擦着外门柱。不仅施贵宝的O、Y双箭头战术几乎没有胜绩，默沙东前一阵自己K药与超市买的Yervoy组合也只看到附加毒性、没见到更多疗效。AZN自己从辉瑞转会这个trem也没少耽误事，肺癌的Mystic试验排得上肺癌史上最重要的失败临床之一。

Yervoy不仅是第一个上市的检查点抑制剂，而且临床前动物疗效也超过PD-1抗体。有CTLA4资产的企业很有限，所以委以重任不奇怪。只是mice are not men，模型也不是疾病本身。昨天默沙东CEO退休有人问对当年收购先灵有何感想，他说我们中没人有足够智慧能意识到当时收购的诸多资产中有一个Keytruda。如同当年爱国者队没有人能想到顺位第199的Brady在43岁高龄明天即将参加他的第十个超级碗比赛。Stay humble。