这一期的《细胞》杂志发表一篇探讨抗抑郁药物作用机理的文章，作者发现受体激酶TRKA是介导这些药物生物功能的主要靶点。一个与抑郁高度相关的中枢信号蛋白BDNF是TRKA的配体，二者的结合受中枢胆固醇的调控。TRKA需要在膜上二聚才能与BDNF结合，而二聚后会在两个受体之间形成一个结合腔。很多已知抗抑郁药物可以与这个结合腔结合，结合后增加膜上受体浓度、稳定与BDNF结合构象、增加信号强度。如果这个机理正确那么可以作为发现、优化抗抑郁药的平台。这些已知抗抑郁药与TRKA结合能力都在微摩尔级，有很大改进空间。

药源解析

这些传统抗抑郁药物通常认为是中枢5-HT的调控剂，所谓的5-HT失衡理论。但这个机理一直有人怀疑，虽然1991-2016年间有关中枢递质的18个基因共有至少1200篇文章发表、最有名的5-羟色胺转运蛋白SLC6A4更有有455篇文章发表，但2019年的一个人体基因学研究显示这些基因的任何一种多态形式都与抑郁症状没有显著关联。还有一个令人困惑的现象是虽然这些小分子配体与受体结合没有任何能垒、但却需要几周才能见效，这篇文章作者认为这些药物与真正靶点TRKA结合力较差是原因。这些药物在中枢有蓄积，但需要一段时间才能蓄积到足以与TRKA结合的浓度。

但是这个研究也有人质疑，著名GPCR专家Bryan Roth认为这个结论经不起时间的检验。氯胺酮与TRKA的亲和力与其它抗抑郁差不多，但氯胺酮起效很快。作者认为这是因为氯胺酮有NMDA受体活性，艾尔建的新型NMDA调控剂一天失败三个临床、倒是希望NMDA活性这么重要。抗抑郁药物使用人群巨大，过量服用也时有发生、但并没有高剂量缩短应答时间的报道。胆固醇虽然是个重要的中枢甾体，但与TRKA的结合需要极高浓度、也不大可能在生理状态下发生。当然最近另一类主要抗抑郁新药别孕烯醇酮类似物基本是胆固醇分子骨架，但是通过调控GABAA受体起效。

更核心的限制是这些研究都是在临床前动物模型的框架下完成的，实验动物是不是会抑郁还是个问题、现实毕竟不是动画片。就算你变异了TRKA的某些氨基酸阻断了抗抑郁药物对动物行为的影响，也不能证明这与临床疗效有关。其实这些抗抑郁药物如果按现代临床试验标准平均到底如何也不好说，因为抑郁临床的安慰剂效应极大所以即使百忧解这样的药物与安慰剂的差别也是很小的。这些药物开发的时候尚无clinicaltrials.gov这样的登记处，很多没有疗效的试验结果没有发表、更增加了总体疗效的偏差。事实上中枢药物临床选择性发表可能是临床试验登记制的主要诱因。

当然作为旁观者吹毛求疵非常容易，药物发现本来就很难、中枢药物发现更是难上加难。著名肿瘤动物模型专家Oliver Scott说过“It is fatally easy for the opponents of animal experiments to point gleefully to the errors of the past, but are they aware that scientific investigation is one of the most difficult activities open to us?”。这个研究使用了非常全面和现代生物技术梳理了抗抑郁药物的一条完整信号通路，尽管不一定是最后答案但是也一个进步。我们以前对抗抑郁药物机理的理解可能更是连边都不沾，是不分场合坚持做俯卧撑被送到楼上的偶然事件，但是要想更系统地上下楼必须要知道电梯的存在。