2 月 23 日，CDE 官网显示，辉瑞「Vupanorsen 注射液」首次在国内获批临床。该药是一款反义核苷酸疗法降脂药，辉瑞在 2019 年以最高 15.5 亿美元的首付款+里程碑付款自 Akcea 和 Ionis 公司获得了该药的全球独家许可权益。

Vupanorsen 最早由 Ionis 发现，是基于 Ionis 的配体共轭反义（LICA）技术平台开发的一款靶向肝脏血管生成素样蛋白 3（ANGPTL3）的 RNAi 药物，用于降低心血管疾病风险和严重高甘油三酯血症。

ANGPTL3 是甘油三酯和胆固醇代谢的关键调节因子，其不仅可以降低甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白的水平，还可以增加胰岛素的敏感性并降低冠心病的发生率。Vupanorsen 有潜力成为抑制 ANGPTL3 而降低 CV 风险的 first-in-class 疗法。

基于对其潜力的看好，2019 年 10 月辉瑞与 Akcea 和 Ionis 就 vupanorsen 达成全球独家许可协议。根据协议条款，Akcea 和 Ionis 获得 2.5 亿美元预付款，并有权获得高达 13 亿美元的里程碑付款，辉瑞则将继续 vupanorsen 的开发。

在 2020 年欧洲心脏病学会年会（ESC）线上会议上，Akcea 介绍了 Vupanorsen 治疗心血管疾病的 2a 期临床数据。结果显示，与安慰剂相比，vupanorsen 达到了显著降低甘油三酸酯（TG）水平的主要终点和多个次要终点，并具有良好的安全性和耐受性。

该项试验是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的 2 期研究，共入组 105 名高甘油三酯血症、2 型糖尿病和肝脏脂肪变性患者，试验的主要终点为 6 个月时患者空腹甘油三酯较极限的百分比变化，次要终点主要包括 ANGPTL3、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及其他脂质成分、糖化血红蛋白及肝脏脂肪分数等的变化情况。

在 Vupanorsen 40 mg/4 周 (Q4W) 或者 80 mg/4 周 (Q4W) 及 20 mg/周 (QW) 3 个队列中，甘油三酯水平分别降低了 36%、53%、47%，而安慰剂组的甘油三酯仅降低 16%。

与安慰剂组相比，Vupanorsen 80mg Q4W 组分别降低了ANGPTL3（62%）、载脂蛋白 CIII(58%)、总胆固醇(19%)、非高密度脂蛋白胆固醇(18%)、高密度脂蛋白胆固醇(24%)和载脂蛋白B(9%)，差异具有统计学意义。

目前，辉瑞已在国外启动了 IIb 期临床，试验将探索不同的剂量方案，评估 vupanorsen 的有效性、安全性、耐受性和药代动力学，其主要终点是第 24 周时非高密度脂蛋白胆固醇相对于基线的变化百分比。

反义 RNA 疗法是近年来颇受关注的重要领域，早先该类药物主要用于罕见病和遗传病的治疗，然后近年心血管疾病成为其重要突破领域。

诺华在 2019 年以 97 亿美元收购 The Medicine Company，获得靶向 PCSK9 的反义 RNA 疗法药物 Inclisiran，目前该药已在欧洲获批，在美获批也近在眼前；在国内，Inclisiran 于 2020 年 11 月被 CDE 纳入突破性疗法，已启动 III 期临床。而本次获批临床的 Vupanorsen，辉瑞于 2019 年以 2.5 亿美元首付款+13 亿美元里程碑付款获得全球权益，其研发也值得期待。