作者：饮乐多

国家药监局药审中心最近公布了《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》的通告（2021年第18号）， 为生物类似药研发上市和适应症外推提出了新的要求，将细分领域纳入监管，引发了从业者、研究者的广泛关注。

其中相似性评价要求兼顾一般评价、药学相似性、非临床相似性、临床相似性和整体相似性等5个方面，规范生物医药行业发展。

针对适应症外推，《指导原则》中指出：“在候选药和参照药整体相似的基础上，当直接比对临床试验能证明候选药在至少一个适应症上与参照药临床相似的，则可能通过拟外推适应症相关的研究数据和信息的科学论证，支持候选药直接用于参照药中国获批的其他适应症。”“生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症”“适应症外推应根据产品的特点和目标适应症特点个案化考虑”。

都体现了国家的谨慎态度，在肯定适应症外推的前提下，否定了自动外推全部适应症。要求每个企业为申报的适应症提交申请，且必须同时满足完成的比对研究已使用敏感的临床实验模型，且未检测出临床差异；临床相关的作用机制和/或相关受体相同；已对候选药的安全性和免疫原性进行了充分评估，并且拟外推的适应症没有特殊或额外的安全性问题。

一

从阿达木单抗看未来的生物类似药

《指导原则》提到了阿达木单抗，它是一种肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂，通过与TNF-α特异性结合并阻断其与p55和p75细胞表面TNF受体的相互作用。目前国内批准的适应症包括治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、葡萄膜炎、少年特发性关节炎、银屑病和贝赫切特综合征等。最早由艾伯维研发，于2002年12月31日获得FDA批准，2010年2月26日在中国获批上市，商品名为修美乐（Humira）。

我国企业也在积极进行生物类似药研发，截止目前，我国通过生物类似药审批的企业有复宏汉霖、信达生物、百奥泰生物和海正药业。四家企业都通过了治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和银屑病的适应症；百奥泰生物还拥有治疗贝赫切特综合征的适应症，信达生物则拥有治疗少年特发性关节炎和葡萄膜炎的适应症。

以下数据全部来自CPM新药研发检测数据库（http://cpm.pharmadl.com/）和PDB药物综合数据库（http://pdb.pharmadl.com/）。

图1 国产阿达木单抗已上市适应症汇总

我们可以发现，已经完成产品上市的四家企业都在积极拓展适应症，进行相关的临床试验；除此之外，中国医药集团、神州细胞工程有限公司、上海众合医药也都有适应症进展到临床Ⅲ期。众多选手跃跃欲试，给行业的规范管理带来了新的挑战，监管也必须与时俱进。在《指导原则》的要求下，企业在制定临床整体研究策略时，应尽量选择与健康人群进行PK比对，并选择敏感模型进行临床比对研究。由于单克隆抗体的多重生物学活性和功能，应根据与临床效果的相关程度确定评判相似性的权重，并设定标准帮助评价。

在阿达木单抗的市场表现方面，根据PDB药物综合数据库统计显示，2019年末阿达木单抗进入我国医保后，尽管受到疫情影响，销量仍然有了巨大提升，总销售金额达到了5900万元，增幅达到了惊人的413.4%！远高于单克隆抗体药物领域13.44%的平均增幅，销售额的比重也从2019的0.22%上升到了2020年Q1-Q3的1.10%。

图2 阿达木单抗历年销售情况

图3 阿达木单抗与单克隆抗体销售对比分析

分析各家企业阿达木单抗的销售情况，发现自2012年起，在样本医院市场中艾伯维表现不佳，销售额经过短暂爬坡于2014、2015年达到顶峰，销售额达到2700万元；随后逐渐下滑降至2019年的1400万元。2019年底，阿达木单抗正式进入医保，百奥泰生物和海正生物也在19年末正式加入赛道，给市场带来了新的变数。

2020年Q1-Q3，艾伯维的销售额达到了4700万元，占到同通用名下销售额的80.1%；百奥泰销售额为700万元，占总销售额的11.3%；海正生物的销售额为500万元，占总销售额的8.7%。中国企业的生物类似药正在快速占据市场，仅一年占比就高达20.0%。2020年末，信达生物和复宏汉霖的阿达木单抗也已经上市，未来国产生物类似药的份额将会进一步扩大。

图4 阿达木单抗近年来销售情况

图5 阿达木单抗市场占有率

二

小结

生物类似药作为国家重点扶持领域，规范化与制度化不可避免。《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》成为了行业的风向标。相似性评价为生物类似药的研发提供了权威的指导意见，适应症外推也要求企业充分发挥市场主体作用，更加谨慎的设计临床试验，保证患者的利益。从制度层面规范了市场，有利于生物类似药领域的长期发展。

此前国家医保局副局长陈金甫在国务院政策例行吹风会上也提出“生物类似药跟化药的仿制药质量评价方式上有差异，但它也有严格的质量标准，下一步纳入集采是毫无疑问的。”此次出台的《指导原则》让生物类似药与仿制药站上了同一起跑线，但由于生物类似药研发成本高、专利界限模糊以及制度不完善，在一定程度上决定了生物类似药纳入集采后，恐降幅有限。

根据CPM新药研发检测数据库、PDB药物综合数据库数据显示，我国生物类似药正在蓬勃发展，以阿达木单抗举例，已上市的企业不断拓展适应症，还未上市的企业也在积极谋划，同时进行多适应症布局；在市场竞争中，尽管与参照药相比，国产生物类似药并没有跌到“白菜价”，但依然占据了不错的市场份额，未来新的产品加入赛道，良性的市场竞争会打破国外参照药的垄断地位，在惠及消费者的同时，让我国企业实现经济价值与社会价值的共赢。

总体来看，笔者认为《指导原则》和即将到来的生物类似药集采，将会在短时间内增加药企产品上市的时间成本。但长远来讲，拥有规范化制度保障、广阔市场前景、竞争成本优势的中国本土医药企业一定可以在生物类似药领域取得不俗的进展，让我们拭目以待。