编译丨柯柯

3月1日，默沙东宣布，该公司将自愿撤回Keytruda（pembrolizumab）在美国用于治疗转移性小细胞肺癌（SCLC）患者的适应症，这些患者在铂类化疗和至少一种其他既往化疗中或之后疾病出现进展。据报道，撤销这一适应症是在与美国食品和药物管理局（FDA）协商后完成的，默沙东正在努力在未来几周内完成这一变化过程。默沙东表示，这一决定并不影响抗PD-1疗法Keytruda的其他适应症使用。

基于KEYNOTE-158（G组）和KEYNOTE-028（C1组）的肿瘤应答率和应答数据的持久性，Keytruda于2019年6月获得美国FDA加速批准。但是否继续批准该适应症，则取决于是否完成监管部门提出的上市后的要求——根据总体存活率（OS）确定Keytruda的优势。2020年1月，默沙东宣布了针对SCLC适应症的3期验证性试验KEYNOTE-604结果，试验达到了无进展生存的双主要终点之一，但对于另一个主要终点OS，试验没有达到统计学意义。

即使看到默沙东未能达到标准，美国FDA也花了一年多的时间才最终确定Keytruda不应成为转移性SCLC的一个治疗选择。默沙东与美国FDA就这次自愿撤回进行了磋商，这是对尚未达到上市后要求的加速批准适应症进行全行业评估的一部分。默沙东提到的“全行业评估”可能是一个警告，美国FDA不会无视那些不能兑现承诺的制药商。

同时，默沙东正在通知医疗保健专业人士，接受Keytruda治疗的转移性SCLC患者应与其医疗服务提供者讨论他们的护理。

近几个月来，不仅默沙东受到了来自美国FDA的挫折。去年12月下旬，BMS想推进检查点抑制剂Opdivo用于SCLC的三线或更高线治疗获得最终批准，但验证性试验显示，在延长患者生存方面Opdivo也显示出类似的失败结果。

根据Checkmate-451和Checkmate-331试验的结果显示，Opdivo作为一种单一疗法以及与Yervoy联合使用都未能达到OS主要终点，BMS决定根据美国FDA关于“遵循上市后科学研究证据”的建议，撤销批准申请。

此外，阿斯利康在2月选择放弃PD-（L）1抑制剂Imfinzi治疗膀胱癌的适应症。在2017年5月，美国FDA首次加速批准该适应症。这家制药商指出，这一决定是在与美国FDA“磋商”后作出的，并援引了类似的“全行业评估”原因。

那么，当验证性试验已经被监管机构广泛接受的替代终点，默沙东和BMS的教训给了行业什么启示呢？外媒endpoint news网站指出，适应症撤回可能取决于治疗领域：在肿瘤领域中，生存和死亡之间的界限是明确的。但在其他疾病中，数据则并不是那么简单的。

私人投资者布拉德·朗卡尔（BradLoncar）在采访时表示：“很明显，美国FDA提出了一项倡议，要求这些肿瘤适应症符合操作标准。这样做可以保持加速审批概念的忠实性，是一件好事。但这种情况在罕见疾病的适应症中可能会不太常见。”

比如Sarepta治疗杜氏肌营养不良症的外显子跳跃疗法vyondys53，在2019年12月获得了加速批准。在对运动功能发挥作用的情况下，美国FDA从一个罕见病患者群体中撤回治疗方法可能要困难得多。同样的情况也适用于多发性硬化症药物。但是，如果美国FDA采取严肃的立场对待其药品上市后必须执行的规定，可能最终会迎来有一个大清算。

参考来源：

1.Merck Provides Update on KEYTRUDA® (pembrolizumab) Indication in Metastatic Small Cell Lung Cancer in the US

2.Merck & Co. pulls small-cell lung cancer indication for Keytruda in US

3.UPDATED: Merck pulls Keytruda in SCLC after accelerated nod. Is the FDA getting tough on drugmakers that don't hit their marks?