赛诺菲（Sanofi）与再生元（Regeneron）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理抗炎药Dupixent（中文商品名：达必妥，通用名：度普利尤单抗，dupilumab）的一份补充生物制品许可（sBLA），作为一种附加疗法，用于治疗年龄在6-11岁、病情不受控的中度至重度哮喘儿童患者。目前，Dupixent被批准用于年龄≥12岁、嗜酸性粒细胞升高或依赖口服皮质类固醇、病情不受控的中度至重度哮喘患者。FDA已指定该sBLA的《处方药用户收费法》目标行动日期为2021年10月21日。在欧盟，Dupixent治疗6-11岁哮喘儿童的监管申请文件计划于2021年第一季度提交。

该sBLA基于关键3期临床试验（LIBERTY ASTHMA VOYAGE）的结果。该试验在6-11岁不受控中重度哮喘儿童患者中开展。2020年10月公布的数据显示，该试验达到了主要终点和全部关键次要终点。值得一提的是，Dupixent是首个在3期对照试验中改善儿童肺功能的生物制剂。结果显示，在广泛的2型炎症性哮喘患者群体（定义为：嗜酸性粒细胞[EOS]水平升高或呼出气一氧化氮[FeNO]升高）中，治疗一年期间，与安慰剂+标准护理相比，Dupixent+标准护理将严重哮喘发作（加重）显著降低65%、肺功能在治疗2周内显著且迅速改善并持续至52周。

在美国，大约有75000名6-11岁的儿童患有不受控制的中重度哮喘，这可能给儿童及其家庭带来沉重幅度。尽管目前使用标准护理疗法，如吸入性皮质类固醇（ICS）和支气管扩张剂，但这些儿童仍会经历咳嗽、喘息和呼吸困难等症状，并有可能发生危及生命的严重哮喘发作的风险，这些发作往往导致频繁的住院和急诊室就诊，并可能需要使用系统性皮质类固醇，在长期使用时会带来重大风险。不受控制的中重度哮喘会损害肺功能，并干扰日常活动，如睡眠、上学和运动。

LIBERTY ASTHMA VOYAGE研究结果表明，Dupixent有潜力成为6-11岁哮喘儿童的同类最佳（best-in-class）治疗选择。

LIBERTY ASTHMA VOYAGE是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，入组了408例病情不受控的中度至重度哮喘儿童患者（6岁至12岁以下），评估了Dupixent添加至标注护理维持疗法（中剂量吸入性皮质类固醇[ICS]联用第2种控制药物，或者：高剂量ICS联用或不联用第2种药物）的疗效和安全性。主要分析基于259例基线检查患者（EOS≥300个细胞/微升）和350例有2型炎症标志物的患者（基线EOS≥150个细胞/微升或FeNO≥20 ppb）。在入组时没有最低生物标志物要求。研究的

52周治疗期间，患者根据体重每2周一次皮下注射Dupixent 100mg或200mg（体重≤30kg：100mg，体重＞30kg：200mg）、或每2周一次皮下注射安慰剂。

主要终点评估2个主要预先指定人群中严重哮喘发作的年化率：基线检测血液EOS≥300细胞/微升的患者和具有2型炎症标志物的患者（FeNO≥20 ppb或EOS≥150个细胞/微升）。在这2个患者组中，在护理标准中分别添加Dupixent（每2周一次100mg或200mg，基于体重）的患者经历了：

——严重哮喘发作率降低：与安慰剂相比，一年内平均减少65%（p<0.0001）和59%（p<0.0001）（Dupixent组每年0.24和0.31事件，安慰剂分别为0.67和0.75事件）；

——肺功能改善：根据预测的一秒用力呼气容积(FEV1）百分比（FEV1pp），在第12周时，Dupixent治疗使肺功能较基线改善10.15和10.53个百分点，安慰剂患者分别为4.83和5.32个百分点（Dupixent与安慰剂的最小二乘平均差分别为5.3和5.2个百分点，p=0.0036和p=0.0009）。FEV1pp是儿科哮喘试验中的一个常见终点，根据年龄、身高和性别等多个因素评估患者肺功能与预测肺功能的变化，以说明儿童在不同发育阶段肺活量的增长。这种有临床意义的肺功能改善早在2周就被观察到，并且持续至52周。

——试验中Dupixent的安全性结果与12岁及以上中重度哮喘患者中的已知安全性相一致。治疗52周期间，Dupixent和安慰剂的不良事件发生率分别为83%和80%。与安慰剂组相比，Dupixent组最常见的不良反应包括注射部位反应（Dupixent为18%，安慰剂组为13%）、病毒性上呼吸道感染（Dupixent组为12%，安慰剂组为13%）。

Dupixent靶向2型炎症的关键驱动因素，该药是一种全人源化单克隆抗体，特异性抑制2种关键蛋白IL-4和IL-13的过度激活信号。IL-4/IL-13是2种炎症因子，据认为是过敏性疾病和其他2型炎症疾病中内在炎症的关键驱动因素，包括特应性皮炎、哮喘、嗜酸细胞性食管炎、草过敏、花生过敏等。

Dupixent于2017年3月底上市，目前已获批治疗3种由2型炎症导致的疾病：中度至重度特应性皮炎（≥6岁患者）、中度至重度哮喘（≥12岁患者）、伴鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎（CRSwNP，成人患者）。

在中国，2020年6月，Dupixent（达必妥）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗成人中重度特应性皮炎（AD）。达必妥是全球首个也是唯一获批治疗成人中重度特应性皮炎的靶向生物制剂，填补了国内临床未被满足的需求，能快速、显著、持续地改善特应性皮炎患者的皮损程度和瘙痒症状。得益于药监改革的推动，达必妥提前两年在中国获批，为中国患者提供了全新的治疗选择。

目前，赛诺菲和再生元也正在开展一项广泛的临床项目，评估Dupixent治疗由过敏和其他2型炎症引起的疾病，包括：儿童哮喘（6-11岁，III期）、儿童特应性皮炎（6个月至5岁，II/III期）、嗜酸性食管炎（III期）、慢性阻塞性肺病（III期）、大疱性类天疱疮（III期） 、结节性痒疹（III期）、慢性自发性荨麻疹（III期）、食物和环境过敏（II期）。

Dupixent是赛诺菲与再生元继PCSK9抑制剂类降脂药Praluent之后合作开发的另一个重要产品，有望成为一款改变游戏规则的药物。目前，Dupixent适应症正在稳步增加，知名医药市场调研机构EvaluatePharma之前预测，该药在2024年的全球销售额或将达到80亿美元。

原文出处：FDA ACCEPTS DUPIXENT? (DUPILUMAB) FOR REVIEW IN CHILDREN WITH MODERATE-TO-SEVERE ASTHMA

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