文 | 笃行

近日，复旦张江的Trop2-ADC药物FDA018临床申请获NMPA受理，不日将进入Trop-2 ADC战场。

放眼全球，Immunomedics的Trop2 ADC药物Trodelvy已经成功示范，而第一三共/阿斯利康继推出DS-8201后，即将祭出一款靶向Trop-2 ADC拳头产品——DS-1062；聚焦国内，云顶新耀License in Trodelvy，或将凭借这款爆品一鸣惊人，而科伦药业、君实生物等亦不甘落后，纷纷发力临床。但药物的研发绝非坦途，百奥泰的Trop-2 ADC已经折戟。

ADC在国内的大幕正徐徐拉开，未来鹿死谁手，值得追踪。

1、Trop-2浅析

Trop-2是由TACSTD 2基因编码表达的细胞表面糖蛋白。研究发现，在人体不同的组织中，Trop-2表达水平不同，其中，乳腺的表达水平最高，其次是肾脏和胰脏。在肿瘤细胞中，Trop-2的表达明显升高，包括乳腺癌、胃癌、结肠癌等。Trop-2的高表达与癌细胞的增殖、侵袭、转移扩散息息相关，造成肿瘤患者生存期大幅缩短。

2、Trodelvy首当其冲

Sacituzumab Govitecan是首个获批上市的Trop-2 ADC药物，商品名Trodelvy。2020年4月，FDA批准了Trodelvy的上市许可，适应症为先前已接受过至少两种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌成人患者（TNBC）。仅仅过了一年，2021年4月，Trodelvy获批局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）适应症。

Trodelvy的TNBC适应症的获批上市基于ASCENT研究，实验结果显示，在108名曾接受过二线治疗转移性的TNBC患者中，Trodelvy的ORR达33%，其中CR为2.8%，PR为30.6%，远高于化疗组TPC（艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨）的疗效。在对治疗有反应的39例患者中，中位缓解持续时间（mDOR）为7.7个月，中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月。

Trodelvy优异的实验数据源于ADC药物的巧妙设计，Trodelvy的设计有三点显著优势：

（1）Trodelvy的Payload采用了DNA拓扑异构酶抑制剂SN-38，SN-38为伊立替康的活性代谢物，与微管蛋白抑制剂相比，毒性明显减弱。通过中等毒素Payload和高DAR的设计（DAR=7.4），降低了药物的脱靶毒性，并提升了药物的疗效；

（2）较短的聚乙二醇单元连接体结构克服了药物的疏水性问题，改善药物在水中的溶解度，可能有助于对抗耐药性；

（3）采用可裂解Linker，具有旁观者效应。

图：Trodelvy化学结构

数据来源：Immunomedics

3、DS-1062——第一三共/阿斯利康再度携手

DS-1062是由第一三共与阿斯利康联合开发的一款Trop-2 ADC药物，目前已启动NSCLC的Ⅲ期临床。DS-1062由三个部分构成：靶向Trop-2的人源IgG1单抗Datopotamab，可裂解半胱氨酸Linker，以及DXd，DAR=4。

图：DS-1062化学结构

数据来源：2019WCLC

从其结构分析，DXd的选择与DS-8201保持一致，这种DNA拓扑异构酶抑制剂的毒性是SN-38的十倍，可更有效干扰肿瘤细胞DNA的复制和重组。但与DS-8201不同，DS-1062仅采用了DAR=4的设计，药物的整体毒性较DS-8201有所下降。

由于均靶向实体瘤，较低的药物毒性或须搭配更高的剂量，这点从披露的Ⅰ期临床数据可以看出，WCLC19公布了DS-1062首次人体试验数据，DS-1062的MTD和RDE为8mg/kg，显著高于DS-8201的5.4mg/kg。但在WCLC20中，考虑到8mg/kg的间质性肺炎的不良反应，最终MTD确定为6mg/kg。从试验数据上，6mg/kg治疗晚期NSCLC的ORR达21%，DCR达67%，PFS为8.2个月。数据十分亮眼。

图：DS-1062 Ⅰ期数据

数据来源：2020WCLC

从Ⅰ期临床数据分析，DS-1062有望成为晚期NSCLC的新疗法，目前，DS-1062对比多西他赛的晚期或转移性NSCLC的三期临床已经开展。

4、云顶新耀、君实生物、科伦药业发力

国内针对Trop-2 ADC的药物研发亦风起云涌，三款药物已经进入临床阶段，包括云顶新耀的IMMU-132、科伦药业的SKB-264和君实生物/多禧生物的JS108。从临床进展上，云顶新耀目前研发居前。

IMMU-132即Trodelvy，2019年4月，云顶新耀以8.35亿美元获得Trodelvy在大中华区、韩国及部分东南亚国家的独家权益。2020年5月，Trodelvy获NMPA批准开展针对mTNBC的Ⅰ期临床，目前已推进至Ⅱ期临床。

SKB-264为科伦博泰自主研发的Trop-2 ADC药物，2020年4月9日，获得国家药监局临床试验通知书，目前处于Ⅰ/Ⅱ期临床，I期主要是确定MTD，Ⅱ期目的是评估SKB264单药治疗的ORR。

JS108为君实生物/多禧生物研发的Trop-2ADC药物，2020年7月21日，JS108获NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，用于晚期实体恶性肿瘤的临床试验。2020年11月25日，上海君实生物的JS108的1期临床研究已完成首例患者给药。

除了以上三款处于临床阶段的Trop-2 ADC外，复旦张江的Trop-2 ADC正申报临床，石药集团、豪森药业等Trop-2 ADC药物处于临床前阶段，未来Trop-2 ADC领域谁主浮沉，让我们拭目以待。