今天施贵宝宣布将以2亿首付、13.6亿潜在里程金收购Agenus还在临床前的TIGIT双抗AGEN1777。施贵宝将负责这个产品的全部开发和商业化，但Agenus有参与开发与自己其它产品组合的临床研究和美国的共同推广选择。Agenus计划今年第二季度递交IND，施贵宝将把这个产品作为高优先IO药物开发。

药源解析

AGEN1777是一个Fc加强版的双特异抗体。施贵宝自己有一个已经进入临床的Fc减活TIGIT单抗BMS-986207，但仍然花此巨资说明相信Fc功能的重要。AGEN1777的另一个靶点并未公布、最成熟的选择应该是PD-L1，因为不仅PD-L1已经是上市药物靶点、而且TIGIT单抗与PD-L1抗体的组合疗法已经进入三期临床。但因为施贵宝并没有收购Agenus的Fc加强版TIGIT单抗AGEN1327、而且1777还有与PD-1抗体组合临床在计划中，所以另一个靶点也可能是比PD-L1更冒进的靶点。当然双抗两个靶点都是新靶点的风险太大，而施贵宝在另一个检查点CTLA4上并无太愉快经历，所以1777是PD-L1xTIGIT的可能还是很大。

TIGIT是分析活化T细胞基因表达时发现，在活化的T、NK等杀伤免疫细胞表达增高。肿瘤免疫应答存在防卫过当风险，所以T细胞激活同时也需要激活一些抑制性机制。汽车虽然没闸跑的更快但除了前进挡还是得有倒挡和刹车，以防开到沟里需要退出来。但有些肿瘤利用免疫系统这个心理把T细胞一直挂在倒挡或踩着刹车，这些所谓免疫检查点令免疫系统该前进的时候东张西望。虽然现在免疫疗法有CAR-T、细胞因子、肿瘤疫苗等多种，但检查点抑制剂无论从广谱性还是安全性讲都是最成功的，所以也是现在制药业最关注的焦点。

TIGIT是这类药物的后起之秀，去年ASCO罗氏公布了TIGIT 抗体tiragolumab与PD-L1抗体atezolizumab组合在PD-L1阳性肺癌患者的较高应答率、掀起TIGIT大潮。但TIGIT药物也存在一些不确定性，一个最主要问题是单方无活性。肿瘤高度复杂、可能需要同时阻断多条通路才能控制，比如合成致死需要同时抑制两个靶点。实际上多数药物都需要一定疾病背景支持、一般药物只在特定蛋白背景上才有效，所以单方无活性但复方活性很好理论上可能。但实践中期待Parrondo悖论式成功是个输在起跑线上的策略，单方无效但组合成功的例子很有少见。施贵宝以前也是吃过这个苦头的，2015年12亿收购的临床前IDO抑制剂、2018年36亿收购的1/3 NKTR214都是与PD-1药物联用显示一定早期疗效、但到了三期都后劲不足。

根据靶向细胞的不同Fc通常需要加强或减弱，比如要靶向肿瘤细胞或抑制性免疫细胞可以加强、但靶向杀伤性免疫细胞则减弱更有利。临床前研究显示TIGIT抗体的Fc功能不仅对杀伤免疫细胞影响很小、而且还可以激活部分免疫细胞，但强化Fc功能对杀伤肿瘤有帮助、TIGIT敲除小鼠并不能防止肿瘤增长。抗体的Fc片段因为可以和一些免疫细胞的Fc受体结合介导一些杀伤作用，所以抗体本身就是一个双功能分子。再加入另一个靶点调控会令本来就复杂的免疫疗法更加复杂，这些药物的主要效应细胞尚不明确、不一定是直接靶向肿瘤细胞。动物模型只能模拟特殊情况下的肿瘤控制，到了复杂的人体肿瘤同时干预不同细胞的几条通路结果几乎无法预测、施贵宝自己的PD-1/CTLA4组合就是前车之鉴。根据未公布靶点的性质这个药物的药理可能超级复杂，大家系好安全带。