非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，俗称“脂肪肝”）影响了全球约30%成人的健康，导致相当多的肝脏相关和肝外疾病，以及相关死亡。

NAFLD包括一系列疾病过程：从非酒精性单纯性肝脂肪变（NAFL），可发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），逐渐引起肝纤维化，最终可能发展为肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。另一方面，越来越多证据表明NAFLD具有全身性影响，与2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病和某些类型的肝外恶性肿瘤有关，2020年一个国际专家组也提议将NAFLD疾病名变更为代谢相关脂肪肝病（MAFLD）。

近期，《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）发表综述，详细阐述了NAFLD是一种多系统疾病的流行病学证据，背后的病理生理学机制，以及肝外并发症的诊断和管理，以促进、改善医患双方对NAFLD的疾病管理意识。

NAFLD与多种肝外并发症密切相关

NAFLD患者死亡的主要原因是心血管疾病，其次是肝外癌症（如结直肠癌）和肝脏相关并发症。

心血管疾病

包含16项观察性研究、纳入约3.4万人（其中36%患有NAFLD）、平均随访近7年的一项荟萃分析表明，相较于非NAFLD人群，NAFLD患者心血管疾病（包括致死和非致死性）风险升高64%，而且NAFLD病情越严重，心血管事件发生率越高。

还有一些队列研究发现NAFLD与冠状动脉或颈动脉粥样硬化进展风险有关，而NAFLD的改善或消退与颈动脉粥样硬化风险降低有关。

一项覆盖近61.5万个体（其中40%患有NAFLD）的荟萃分析表明，NAFLD与房颤风险升高19%相关，这种影响独立于其他心血管疾病危险因素。还有研究表明静息心电图检查中，严重NAFLD与QTc间期延长风险升高独立相关，而QTc间期延长会增加室性快速性心律失常和心源性猝死的风险。

2型糖尿病

包含33项研究、覆盖超过50万个体（其中30.8%患有NAFLD）、平均随访近5年的一项荟萃分析表明，NAFLD患者得2型糖尿病的风险是非NAFLD人群的2.19倍；在肝纤维化严重程度增加的NAFLD患者中，这种风险更高，达到3.42倍。

但也有研究观察到，随着NAFLD的改善或消退，2型糖尿病发病风险会逐渐降低，这种获益与体重变化无关。

慢性肾病

覆盖不同国家超过120万人的大型荟萃分析表明，在中位时间为9.7年的随访期间，NAFLD患者的慢性肾病（≥3期，定义为eGFR<60mL/min/1.73m²）风险是非NAFLD人群的1.43倍，在晚期纤维化NAFLD患者中，这种长期风险更是高达2.90倍。

不过，NAFLD的改善是否会降低慢性肾病的进展风险，仍需要进一步研究来更好阐明。

结直肠肿瘤和其他肝外癌症风险

对约9.1万接受结肠镜筛查的无症状成人（主要是亚裔）的数据荟萃分析发现，NAFLD患者结直肠腺瘤患病风险增加28%-61%，结直肠癌患病风险增加56%-204%，结直肠腺瘤或结直肠癌新发风险分别增加42%和208%。这种风险升高，与NAFLD患者的年龄、性别、吸烟状况、体重指数和2型糖尿病或代谢综合征无关。

在一项中位随访时间为8年的美国人群研究中，4722名NAFLD患者和14441名对照健康个体（年龄、性别相匹配）数据表明，NAFLD与癌症风险翻倍相关，这种癌症风险主要影响肝脏、消化道和子宫。值得注意的是，与肥胖相比，NAFLD与癌症风险增加的相关性更强，这提示NAFLD可能是肥胖与癌症关联的中介因素。

在另一项针对约54000名中国男性研究中，NAFLD与患所有癌症、特别是甲状腺癌和肺癌的风险略有增加有关。

还有研究提示，NAFLD会增加吸烟者患结直肠癌和肺癌的风险，以及非2型糖尿病男性患肾癌的风险。

在一项中位随访时间为14年的队列研究中，10568名经活检证实的NAFLD患者和49925名匹配健康个体的数据显示，NAFLD的所有组织学阶段都与总体死亡率显著增加相关，并且这种风险随着NAFLD组织学恶化而逐渐增加：

• 单纯脂肪变性：总死亡率是对照组1.71倍，
• 非纤维化NASH（非酒精性脂肪性肝炎）：总死亡率是对照组2.14倍，
• 纤维化，尚未肝硬化：总死亡率是对照组2.44倍，
• 肝硬化：总死亡率是对照组3.79倍。

超额死亡率主要来自肝外癌，其次是肝硬化、心血管疾病和肝细胞癌。

千丝万缕的代谢综合征

代谢综合征在NAFLD患者中更为常见（发生在50%以上的患者中），因此，这可能增加合并疾病的风险，如2型糖尿病、心血管疾病和慢性肾病，这些疾病都有相似的心脏代谢风险因素。

对于NAFLD患者而言，肝脏本身的健康状况是2型糖尿病和心血管疾病（以及潜在的慢性肾病）的独立危险因素；而在代谢综合征中，肝脏也起着关键作用，包括对致动脉粥样硬化的血脂异常、血压升高、血糖异常、2型糖尿病和向心性肥胖等的影响。

NAFLD的病理生理学

综述指出，NAFLD的病理生理学非常复杂，涉及代谢紊乱、脂毒性、胰岛素抵抗、慢性炎症、纤维化、肠道功能和肠道微生物组等多个方面。

NAFLD和相关并发症经常伴有低度代谢炎症，低度代谢炎症也是肥胖相关疾病、2型糖尿病和NAFLD的特点，而炎症介质则可能导致NAFLD的肝脏异常和肝外并发症。