近期，医药板块行情大幅波动，牵动了行业内外亿万大众的心。从7月2日起，主要CRO公司、创新药研发公司股价出现大幅波动，拉开了本轮调整的序幕。接下来，从7月5日开始的一周，整个医药板块各子领域继续显著下调。直至7月9日，市场才出现低位企稳的趋势。

本次行情中，医药行业千亿市值以上公司无一幸免，包括药明康德、泰格医药、爱尔眼科、迈瑞医疗、爱美克、华熙生物、通策医疗、片仔癀、康希诺、智飞生物、复星医药等，覆盖了CRO、医疗服务、医疗器械、医美、中药、疫苗、化学制药等领域。其中，医药行业市值第一股、创新药研发龙头——恒瑞医药的波动尤其引人注目。

市场哀鸿遍野，人们彷徨失措。7月11日，在金鸡湖科学家论坛暨第三届全球生物医药前沿技术大会上，著名临床研究专家、上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进教授直言：医药股闪崩是“重大好消息”，将会改变中国新药创制的思维和理念。

导致医药股闪崩的一条政策

对于医药股本次下调，业界普遍将其归因于一条政策。7月2日，国家药监局药审中心(CDE)发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则(征求意见稿)》(以下简称“指导原则”)。指导原则旨在落实以临床价值为导向，以患者需求为核心的研发理念，促进抗肿瘤药物有序开发。

以患者为核心的研发理念已经存在多年，并且被成熟医药市场奉为圭臬。2017年，美国FDA发布了以患者为核心的药物研发指导原则的制定计划。2020年11月，ICH(国际人用药品注册技术协调会)通过了以患者为核心的药物研发(Patient Focused Drug Development, PFDD)议题文件，围绕患者信息反馈的收集、分析的方法学和工具开发制定指导原则。中国于2017加入ICH，又于2018年进一步成为管理委员会成员国。因此，CDE发布相关指导原则是响应ICH，与国际接轨。

既然依据科学合理的研发理念，为何CDE的指导原则会引发医药股大震荡呢？市场对于这一指导原则的关注焦点在于关键研究阶段随机对照研究中对照的选择。指导原则强调了如下两点：

（1）应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物，而不应为提高临床试验成功率和试验效率，选择安全有效性不确定，或已被更优的药物所替代的治疗手段。

（2）新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标，当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究目标，也无法说明试验药物可满足临床中患者的实际需要，或无法证明该药物对患者的价值。

具体来说，当选择阳性药作为对照时，应确保反映和代表了目标适应症患者最佳用药情况；当选择安慰剂或最佳支持治疗(BSC)作为对照药时，应确保该适应症在临床中确无标准治疗；当有BSC时，应优选BSC作为对照，而非安慰剂。

图表1. 关键研究阶段随机对照实验中对照的选择流程图

图片来源：中康产业资本研究中心

此前，选择“标准治疗”作为阳性对照是临床试验的伦理要求，否则很可能无法通过伦理审查。照此要求，两种、三种甚至更多种候选药物都是以同一个“标准治疗”为阳性对照并且最终获批上市，虽然它们都优于“标准治疗”，但是它们之间的优劣并不明确。

指导原则强调了开发临床更优的药物，对于阳性对照的选择不限于“标准治疗”，而是要求“最佳用药”。“标准治疗”由诊疗指南给出，但是指南往往是定期更新，而非即时更新。

那么可能的情况有两种：

（1）候选药物以指南中的“标准治疗”为阳性对照，安全有效性必须优于“标准治疗”才能获批

（2）候选药物以最近批准、尚未纳入指南的“最佳用药”为阳性对照，安全有效性必须优于“最佳用药”才能获批

可见，指导原则要求采用“最佳用药”作为阳性对照。这就要求针对同一适应症，研发进度落后的药物必须在安全有效性上优于前一个批准上市的药物才能获批。在靶点和作用机制相同的情况下，指导原则将导致后一个药始终是前一个药的同类更优(me-better)，同时使最近获批的药成为暂时的同类最佳(best-in-class)。

图表2. 在指导原则下同适应症先后获批新药的相互关系

来源：中康产业资本研究中心

国家药监局“重拳出击”

李进教授将CDE发布指导原则的举措称为“重拳出击，该出手时就出手”。以Claudin18.2靶点为例，该靶点在胃癌、胰腺癌、食道癌和非小细胞肺癌等在中国高发的实体瘤中广泛表达，成为开发实体瘤免疫疗法的理想靶点。潜在较好的市场前景，以及安斯泰来的IMAB362对胃癌的治疗潜力引爆国内药企针对Claudin18.2靶点的研发热情。

截至2021年4月底，国内约有25款靶向Claudin18.2的在研药物，类型覆盖了单抗、双抗、ADC、CAR-T，其中有14款进入临床阶段(包括研究者发起试验IIT)。在指导原则出台之前，这些药可谓是激烈“内卷”，在研发阶段争抢临床医患资源，在未来上市阶段进入价格战。

图表3. 国内药企针对Claudin18.2靶点的研发概况(2021.7)

来源：中康FIC数据库

在指导原则出台之后，研发进度落后较多的药物的关键临床需要以较早获批上市的药物为阳性参照。这一方面促进药企加快研发进度，另一方面会使药企的关键决策前置。这意味着，药企在药物研发进度落后、对临床优效把握不大的时候，可以选择主动放弃开展临床试验，而不是在耗费时间、人力、资金进行临床研究后发现无法获批上市。

李进教授一针见血的点出：“最好的方式是不批准临床试验，而不是临床试验做完了不批准上市”。CDE的指导原则相当于在更早阶段对药物研发做出指导和筛选，不仅节省了药物研发资源，也节约了审评审批资源。通过“重拳出击”，即更加严格的要求，及早阻止同类相近药物(me-too)、甚至是同类劣效药物(me-worse)获批上市，防止它们给医保经费、患者带来无谓的负担。李进教授语带幽默地说：“这次政策的出台，也是为了防止不良的资本、CRO和药企联手挖2030健康中国的墙角”。

中国创新药行业“再出发”

近年来，在政策、资本和人才协同共振之下，中国创新药行业的发展可谓是烈火烹油。一众药企或自研或引进，纷纷投身新药研发。然而，在从无到有的开创性发展中，中国创新药行业的发展难免有些跑偏：一方面，基础科研没有做实做透，未发现原创靶点；另一方面，出于降低风险、吸引资金、及早变现等因素，跟随式创新大行其道。

跟随式创新的表现为药物研发集中在少数几个靶点上。李进教授介绍，中国在2020年共有458项抗肿瘤临床试验，其中涉及试验药物超过10种的靶点共有4个，依次为PD-1(24种)、EGFR(21种)、PD-L1(13种)和HER-2(13种)。这4个都是相对较成熟的靶点，对于相对较新的靶点情况也不乐观，除了上面提到的Claudin18.2，针对FGFR和TIGIT的新药研发也是一拥而上。

图表4. 国内药企针对FGFR和TIGIT靶点的研发概况(2021.7)

来源：中康FIC数据库

在中国创新药行业同质化研发大行其道的局面下，指导原则对临床优效的要求将会给众多开发me-too药物的企业带来沉重打击，只有研发实力更强、真正开发更优药物的企业才能发展壮大。只有这样，中国创新药研发水平才能得到持续提升。从这个角度来看，医药股闪崩对中国是重大的利好消息。

如果说2015年44号文的发布吹响创新号角，鼓舞中国创新药行业踏上征程；那么2021年7月2日指导原则的发布则是在找准方向，指引中国创新药行业“再出发”，走上从弱到强的新长征。这个拨乱反正、正本清源的过程不可避免地给中国创新药行业带来阵痛。李进教授认为这种改变是涅槃重生，是中国生物制药从仿制到创制、到创新的一个必要的过程。

结 语

一条政策之所以能够对中国创新药行业带来如此巨大的震撼，根本原因在于对底层研发理念的改变，从过度追求产品上市的商业利润，转向“以临床价值为导向，以患者需求为核心”；在于对新药创制思维的改变，从扎堆研发me-too药物，转向研发me-better药物。这些转变将深刻改变中国创新药行业的现有格局，深化创新药的“供给侧改革”。

指导原则目前只是征求意见稿，在某些方面还需要进一步阐释说明。比如要求阳性药对照药“反映和代表了目标适应症患者最佳用药情况”，对于“最佳用药情况”，是否仅指安全有效性？是否需要考虑治疗体验与便利性？是否还需要从药物经济学角度考虑获益与费用的关系？相信在广泛参考业内外人士的意见后，指导原则正式发布时必定更加完善。

来源：新浪医药。