乳腺癌，女性头号健康杀手，在全球女性中的发病率和死亡率均列恶性肿瘤第一位。在乳腺癌患者中，约75%患有雌激素受体α(estrogen receptorα，ERα)阳性乳腺癌，这类癌症目前不可治愈，即使已经有内分泌疗法降低其复发率与死亡率，也仍有部分肿瘤细胞有机会存活下来，从而导致原发性肿瘤出现新发或获得性耐药，诱发转移癌。

目前，耐药ERα阳性乳腺癌的治疗仍然是主要的临床挑战，大多数转移癌患者会在7年内复发。同时，其免疫治疗大多不成功，因此，在缺乏替代治疗方法的情况下，转移性ERα阳性乳腺癌仍是目前的未满足医疗需求。

近日，转移性ERα阳性乳腺癌的临床治疗研究获得了重大新进展。美国伊利诺伊大学香槟分校的研究团队在 Science Translational Medicine 发表最新研究 A small-molecule activator of the unfolded protein response eradicates human breast tumors in mice ，研究指出，此次研究发现的新型分子化合物 ErSO 能与乳腺癌细胞上的雌激素受体结合，增强癌细胞中的a-UPR信号通路，从而保证抗癌药物更易杀死癌细胞。这一药物不仅能够快速清除95%-100%的癌细胞，还能让癌细胞无法产生耐药性，抑制癌症的复发。

首先，该项研究对ErSO进行了体外试验，试验结果表明，ErSO能够在体外激活预期未折叠蛋白反应（a-UPR），诱导ERα阳性乳腺癌细胞的快速和选择性坏死。

随后，研究人员在几种临床前原位和转移小鼠模型上对ErSO进行了体内试验，这些小鼠模型携带着不同的人乳腺癌细胞系异种移植物或患者源性乳腺肿瘤。试验结果显示，ErSO对大肿瘤（~300-400mm3）疗效显著，每天给药ErSO一次（口服，40mg/kg，持续21天），所有病例的肿瘤减轻率均超过90%，6只小鼠中有4只没有可检测的肿瘤。而可变剂量的研究表明，每周用ErSO进行一次静脉注射或口服，在最高剂量下，肿瘤完全消退。

研究人员还对ErSO诱导突变ERα肿瘤消退的能力进行了试验，他们在小鼠体内使用荧光素酶转染了含有Y537S或D538G突变的T47D和MCF-7乳腺癌细胞，将小鼠分为TYS-、TDG-、MYS-和MDG-四种模型。经过7-14天的研究，来自四种肿瘤异种移植小鼠模型的综合数据显示，39个肿瘤中有38个肿瘤消退在95%以上，其中18个肿瘤已经消退到无法检测的程度。

接下来，研究人员评估了ErSO是否在TYS-小鼠模型中引起了持久的反应。试验结果表明，在停止ErSO治疗后6个月内，没有一只小鼠出现肿瘤复发。小鼠在接受次优剂量ErSO治疗后，肿瘤表现出接近完全消退，而重新生长的肿瘤对第二个周期的ErSO治疗仍然完全敏感，17个复发的肿瘤中有16个消退在95%以上，有11个已消退到无法检测。