在我们的大脑深处有一个叫做海马体的区域。它在学习和记忆中起着至关重要的作用，它随着年龄的增长而逐渐退化，在功能上与各种人类神经退行性疾病有关。但是，是什么促使它走上衰老之路？

海马体具有复杂的结构，由高度异质性的细胞组成，所以用传统的技术很难准确地揭示参与衰老过程的各种细胞类型的分子调节网络。此外，由于伦理方面的限制，很难获得年轻和年老时的无病人脑组织。所有这些因素都限制了我们对人类海马体衰老机制的了解，更不用说开发治疗干预措施了。

在一项新的研究中，来自中国科学院动物研究所和首都医科大学宣武医院的研究人员利用非人灵长类动物（NHP）的脑组织，作为模拟人类海马体衰老的理想模型，首次构建出灵长类动物海马体衰老的单核转录组图，揭示了其功能随年龄退化的分子机制，并为确定新的诊断生物标志物和潜在的治疗靶标提供了宝贵的资源，用于干预海马体衰老和相关的人类神经退行性疾病。相关研究结果近期发表在Protein & Cell期刊上，论文标题为“Single-nucleus transcriptomic landscape of primate hippocampal aging”。

在这项研究中，这些作者发现衰老的NHP海马体表现出一系列与衰老相关的损害，包括基因组和表观基因组的不稳定性、蛋白质稳态的丧失和炎症的增加。为了探索这些与年龄有关的表征背后的独特细胞和分子特征，他们在NHP中生成了高分辨率的海马体衰老单核转录组图。该单核转录组图由12种主要海马体细胞类型的基因表达谱组成，包括神经干细胞、瞬时扩增祖细胞（transient amplified progenitor cell, TAPC）、未成熟的神经元、兴奋性/抑制性神经元、少突胶质细胞和小胶质细胞。在这些细胞中，TAPC和小胶质细胞受衰老的影响最大，因为它们表现出最多与衰老相关的差异表达基因和那些被注释为神经退行性疾病的高风险基因。

构建猴子海马体单核转录组图谱，图片来自Protein & Cell, 2021, doi:10.1007/s13238-021-00852-9。

对逐步神经发生轨迹的动态基因表达特征的深入分析揭示了TAPC分裂受损和神经元功能受损，分别是成年海马体神经发生早期和晚期失调的基础。这种单核转录组图也使得这些作者能够揭示出导致老年海马体神经发生的不利微环境的因素，即老年小胶质细胞和少突胶质细胞的促炎反应升高，以及老年内皮细胞的凝血通路失调。这可能会加剧老年海马体神经发生的丧失，并可能导致认知功能的进一步下降和神经退行性疾病的发生。

这项研究首次建立了一个全面的灵长类动物海马体衰老的单核转录组图谱，为在单细胞水平上说明与年龄相关的分子特征提供了广泛的资源，包括共同导致老年海马体神经元再生能力受损的内部因素和外部微环境的变化。它加深了我们对海马体结构和功能的年龄相关变化的理解，并确定了在海马体衰老过程中最易受影响的细胞类型和分子，从而能够确定与海马体衰老相关的神经退行性疾病的潜在诊断生物标志物和治疗靶标。

参考资料：

Hui Zhang et al. Single-nucleus transcriptomic landscape of primate hippocampal aging. Protein & Cell, 2021, doi:10.1007/s13238-021-00852-9.

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