B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）在细胞凋亡中发挥着重要作用，是导致血液肿瘤的因素之一。目前，针对Bcl-2靶点的研发，艾伯维的Venetoclax已于2016年上市，国内亚盛医药、百济神州、复星医药等亦布局了这一靶点。本文通过分析Bcl-2布局，探索这一靶点未来的发展方向。

Bcl-2家族

Bcl-2蛋白家族在内源性细胞凋亡通路上发挥关键作用，Bcl-2家族蛋白有20多种，根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白，这些蛋白都拥有1~4个Bcl-2同源结构域。

抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL、Bcl-W等）主要位于线粒体外膜，负责调控凋亡级联反应中的重要信号分子细胞色素C（Cytc）以及SMAC的释放。释放的细胞色素C能够促进细胞凋亡，SMAC能够通过抑制IAP来促进细胞凋亡。当Bcl-2中抗凋亡基因过表达会阻止细胞色素C及SMAC释放，从而抑制细胞凋亡。

促凋亡蛋白又分为BH3-only蛋白和多结构域蛋白，其中Bim、Bad、Bid、Puma等属于BH3-only蛋白，而Bax和Bak属于多结构域促凋亡蛋白。当促凋亡蛋白接受死亡信号刺激后，激活凋亡通路，引发细胞凋亡。

研究表明，恶性肿瘤细胞通常表现为细胞凋亡失调，其中Bcl-2与细胞凋亡蛋白结合阻断细胞凋亡通路实现细胞凋亡逃逸。在实体瘤中，超过90%的小细胞肺癌患者均表现出Bcl-2/Bcl-xL表达。在血液肿瘤中，Bcl-2与白血病和淋巴瘤的进展亦息息相关。通过应用抗凋亡蛋白抑制剂，可以调控促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白之间的平衡，恢复肿瘤细胞内的正常凋亡功能。

图：细胞凋亡通路

Venetoclax——唯一上市的Bcl-2抑制剂

艾伯维深耕于Bcl-2抑制剂领域，先后折戟于ABT-737、ABT-263后，最终收获ABT-199这一潜在重磅炸弹。

上世纪末，艾伯维的科学家利用“SAR by NMR”的方法发现两个亲和力较弱的小分子化合物，这两个分子于Bcl-xL蛋白结合位点均位于BH3结合区，但结合口袋不同。基于此，科学家应用FBDD（Fragment-based drug design）设计连接基团并构建了新的母体结构。经过后续在特定位置的极性基团取代，最终得到了ABT-737。ABT-737与Bcl-2和Bcl-xL的亲和力都很强，但由于其口服吸收很差，临床疗效并不乐观，因此，科学家开始研发第二代药物。

图：ABT-737

ABT-263属于第二代药物，对Bcl-2和Bcl-xL的亲和力很高。临床前研究发现，ABT-263单独给药及与其他肿瘤药联用均对实体瘤和血液瘤的细胞系拥有较好的生长抑制作用。但是，临床试验中观察到ABT-263会引起严重的血小板减少症，原因可能是与该药抑制Bcl-xL有关。鉴于此，科学家将目光投向了对Bcl-2蛋白亲和力高，对Bcl-xL作用弱的小分子抑制剂上。

图：ABT-263

Venetoclax（ABT-199，维奈托克）是目前全球唯一获批上市的Bcl-2选择性抑制剂。Venetoclax通过引入吲哚基团和氮杂吲哚基团，对Bcl-2具有亚纳摩尔的亲和力，对Bcl-xL和Bcl-W的亲和力较弱，与Mcl-1的亲和力很差，相较ABT-263可大大减少对血小板的损伤并诱导Bax/Bak依赖性细胞凋亡。目前，Venetoclax已先后获FDA批准用于17号染色体短臂缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小细胞淋巴瘤（SLL）及联合阿扎胞苷、地西他滨或阿糖胞苷治疗成人急性髓性白血病（AML）。2020年，Venetoclax全球销售额达13.37亿美元，有分析师认为Venetoclax的峰值销售额将达到30亿美元。

Venetoclax全球销售额额（亿美元）

数据来源：艾伯维财报

2020年12月，Venetoclax在国内获批上市，适应症为与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷(LDAC)联用，治疗75岁或以上新确诊或因并发症无法接受强力诱导化疗的急性髓系白血病(AML)患者。试验结果显示，与阿扎胞苷+安慰剂相比，Venetoclax+阿扎胞苷的完全缓解率（CR）达37%，CR+CRh（完全缓解伴随部分血液学恢复）达65%，而安慰剂组的CR仅为18%，CR+CRh仅为23%；治疗组OS为14.7m，安慰剂组仅为9.6个月。

凭借作用机制的不同，Bcl-2抑制剂具有与多种药物联合治疗的潜在优势，以增强抗肿瘤活性。无论患者是否存在17p缺失或TP53突变以及其他不良预后的染色体异常，Bcl-2与CD20的联用方案均展示出良好的治疗前景，2018年，艾伯维宣布FDA批准了Venetoclax与利妥昔单抗联合治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤患者（SLL）的二线用药。临床结果显示，Venetoclax联合Rituxan在24个月PFS达到94.9%，CR达26.8%。

2020年3月，欧盟委员会批准Venetoclax与Gazyvaro（Obinutuzumab，CD20 mAb）一线治疗慢性淋巴细胞成年患者白血病（CLL）。这项批准基于关键性Ⅲ期CLL14研究，结果显示，Venetoclax与Gazyvaro一线治疗CLL的ORR达85%，CR达50%，骨髓MRD阴性率达57%，外周血MRD阴性率达76%。总体而言，与SOC相比，联合疗法可显著降低疾病进展和死亡风险。从这些试验中，不难发现，Bcl-2与CD20单抗的联用方案将是Bcl-2抑制剂未来的重要发展方向。

表：Venetoclax获批适应症一览

国内在研Bcl-2抑制剂企业

国内，亚盛医药、百济神州、复星医药和麓鹏制药均深耕于Bcl-2抑制剂。从研发的角度，亚盛医药目前临床进展居前，AT-101处于临床Ⅱ/Ⅲ期，APG-1252和APG-2575处于临床Ⅰ期。百济神州的BGB-11417和复星医药FCN-338均处于临床Ⅰ期。

（1）亚盛医药深度布局了Bcl-2抑制剂，公司在研管线中包括三款靶向Bcl-2抑制剂药物，分别是APG-1252（BCL-2/BCL-xL）、APG-2575（Bcl-2）和AT-101（Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1）。

APG-2575是新型口服Bcl-2小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白恢复肿瘤细胞程序性死亡机制，从而杀死肿瘤。在临床前研究中，APG-2575单独使用，以及与公司自有MDM2-p53抑制剂、BTK抑制剂、CD20单抗及PI3K抑制剂联合使用，对多种B细胞恶性肿瘤均具有良好抗肿瘤活性。

APG-1252可靶向Bcl-2和Bcl-xL，修复细胞凋亡。实际上，肿瘤细胞的细胞凋亡逃逸并非基于单靶点和单机制，因此多靶点的抑制有更进一步增强抗肿瘤效果。但多靶点抑制严重的血小板毒性是临床常见的不良事件，早期艾伯维的ABT-263便由于严重的血小板毒性终止临床。对此，APG-1252通过前药设计提高其治疗指数，降低血小板毒性。

（2）复创医药FCN-338是一款Bcl-2选择性抑制剂，目前处于Ⅰ期临床研究。临床前研究证实FCN-338是一种可口服的、高效的BCL-2选择性抑制剂，有治疗血液系统恶性肿瘤的效果。2020年10月，复创医药与礼来制药签署《许可协议》，授予礼来制药FCN-338在除中国大陆、香港及澳门地区之外的全球其它区域的独家权益。

（3）百济神州的BGB-11417是一款Bcl-2抑制剂，于2021年Q1启动Ⅰ期临床试验，适应症为B细胞恶性肿瘤。体外试验显示BGB-11471对BCL-2的抑制作用是Venetoclax的十倍，且对BCL2-G101V突变蛋白的抑制作用超过Venetoclax50倍。在2021EHA上，百济神州公布了BGB-11417的Ⅰ期早期数据，结果显示BGB-11417在剂量递增水平的R/R NHL患者中可耐受。

（4）广州麓鹏制药的LP-108为Bcl-2抑制剂，2020年8月获批临床，适应症为联合化疗治疗骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）或急性髓系白血病（AML）。2021年7月28日，麓鹏制药完成3500万美元的Pre-B轮融资，本轮融资由淡马锡领投、清池资本、礼来亚洲基金（LAV）、丰川资本等其他战略投资者跟投。

小结

Bcl-2蛋白从药物靶标的概念验证到Venetoclax的上市，历经波折。先后遭遇了小分子先导化合物的确定、成药性、靶标选择性等问题，经历了ABT-737和ABT-263先后折戟，最终将Bcl-2蛋白基础研究转化为临床治疗的有效靶标。药物的研发绝非坦途，风险与机遇并存，衷心希望国内布局Bcl-2抑制剂的企业能再接再厉，百尺竿头，更进一步。