文|小时光

# 新闻回顾 #

8月3日，T-knife Therapeutics公司宣布，完成数额为1.1亿美元的B轮融资。获得的资金将用于推进其T细胞受体（TCR）-T细胞疗法进入临床开发，并扩展其科研团队和提升制造能力。该公司的主打在研产品TK-8001预计在今年进入I/II期临床试验，治疗MAGE-A1阳性实体瘤。

TCR（T cell receptor），是T细胞表面的特异性受体，以非共价键与CD3结合，形成TCR-CD3复合物，通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞，促进T细胞的分裂与分化。

TCR-T的作用机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。基本治疗过程就是从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。

TCR-T治疗流程（来源：香雪制药官网）

T-knife Therapeutics公司的TK-8001采用公司人源化T细胞受体（HuTCR）小鼠平台进行研发，这一平台产生的小鼠携带表达人类TCRαβ的基因序列，并且表达多种人类白细胞抗原（HLAs）。接种人类肿瘤自体抗原的小鼠会把这些抗原当作外来组织，从而产生具有针对性的，高亲和力的优化TCR。表达这些TCR的基因可以被转移到人类T细胞中，生成表达高亲和力TCR的T细胞。

HuTCR转基因小鼠技术平台图示（来源：T-knife公司官网）

专攻实体瘤

TCR-T弥补CAR-T短板

CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法自从2017年上市以后，细胞疗法正式登上医疗健康的舞台，该行业正在全球范围内经历快速度的增长和投资。虽然CAR-T细胞治疗在血液疾病中显现出不凡的疗效，但是在实体瘤中的研发面临挑战。TCR-T的悄然而至，在治疗实体瘤方面展现了前所未有的潜力。

TCR-T和CAR-T都是过继免疫细胞治疗，即从肿瘤患者体内分离免疫细胞，在体外进行基因改造和扩增，然后回输到患者体内。但是它们识别抗原的机制截然不同。

CAR-T细胞使用与癌细胞表面特定抗原结合的抗体片段。TCR-T细胞可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，可以靶向大部分的肿瘤特异性抗原，尤其是能识别那些肿瘤细胞内抗原。因此TCR-T细胞治疗的靶点范围更广，更有潜力冲破实体瘤的坚固防线。

渐成研究热点

国内多家药企布局TCR-T疗法

全球TCR-T疗法主要瞄准实体瘤市场，在国际上已经成为研究的热点。据不完全统计，目前国内外处于临床以上阶段的药物53个，除tebentafusp（一种新型双特异性TCR-scFv融合蛋白）进入III期外，大部分处于I/II期和临床前的早期阶段，适应症包括转移性非小细胞肺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、头颈癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤、宫颈癌等。国内进展较快的TCR-T企业包括：香雪精准、天科雅、可瑞生物等。

⚪香雪精准

香雪精准医疗技术有限公司（简称香雪精准）成立于2015年，是以细胞免疫治疗为切入点，具有国际领先水平的前沿生物技术的医药企业。主要致力于研发具有我国自主知识产权的TCR-T免疫治疗技术。

目前已建立了从TCR-T 产品研发、制备、质控、产品产业化到临床转化的全覆盖研发平台，有覆盖绝大部分群体基因型的产品管线。第一款产品TAEST16001注射液已获得国家药监局批准进入新药临床试验，是中国首个进入注册制临床试验的TCR-T细胞药品。

⚪天科雅

广东天科雅生物医药科技有限公司（简称天科雅）专注于肿瘤免疫细胞治疗的研发与产业化，其TCR/CAR-T开发平台，病毒和细胞改造及生产技术平台处于国际领先地位。公司已经建立三大核心平台：

TRUST平台: 独创TCR筛选平台以解决靶点缺乏痛点。人工智能高通量单细胞筛选平台，可在6周内克隆靶向TCR，远超行业平均水平。

CHECK-T 细胞改造平台: CHECK-T细胞改造平台，助力免疫抑制痛点。新一代加载免疫检测点抑制分子的T细胞药物有望明显改善实体瘤治疗效果。

TURBO-T 细胞改造平台: 挑战肿瘤细胞异质性的终极武器。创新T细胞药物加载肿瘤微环境改造因子，激发广谱抗肿瘤免疫以对抗异质性。

公司第一批进入临床试验的管线针对的是因病毒感染而引发的肿瘤，如EBV、HPV，目前处于II期阶段。

⚪可瑞生物

可瑞生物2015年成立，核心产品是通用型TCR-T（UTCR-T），目前完成了关键技术平台和早期产品的建立，并开始规划和申报核心专利。

可瑞生物已经建立了较完善的TCR-T研发技术体系，涵盖特异性肿瘤抗原筛选鉴定、T细胞免疫表位鉴定、表位特异性TCR克隆、TCR亲和力优化和TCR临床前验证等技术平台，已启动TCR-T治疗肺癌的临床试验。

TCR-T疗法

市场潜力巨大

受经济、社会、环境及生活方式等多种因素变化影响，中国恶性肿瘤患病人数逐年增加，预计到2023年中国癌症年发病人数将达533.5万/年；当前CAR-T与TCR-T细胞免疫治疗费用大约在30-120万/人，随着未来CAR-T与TCR-T技术应用不断成熟，治疗费用将有所下降。中投顾问产业研究中心预测，在每年新增肿瘤患者中，有10%的人会选择CAR-T与TCR-T免疫细胞治疗，按照定价30万/人，则至2023年CAR-T与TCR-T肿瘤细胞免疫治疗市场规模可达1600亿元。

TCR-T疗法目前仍处在试验阶段，未来还需要进一步的研究和完善，包括如何有效做靶点和TCR的筛选、以及如何进行合理的TCR-T临床试验设计等。目前，国内外尚未有相关产品上市。若研发顺利，预计将于2022年底陆续获批上市。希望在不久的将来，经过科研人员和企业的不懈努力，TCR-T疗法必将在实体瘤等领域发挥重要作用。

参考：

1.T-knife Therapeutics Announces $110 Million Series B Financing to Advance Pipeline of T-cell Receptor Therapies. Retrieved August 2, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/08/02/2272761/0/en/T-knife-Therapeutics-Announces-110-Million-Series-B-Financing-to-Advance-Pipeline-of-T-cell-Receptor-Therapies.html.

2.Liu Q et al. Cancer immunotherapy using T-cell receptor engineered T cell. Annals of Blood (2020).

3.http://www.plexera.com.cn/zh-CN/application/5aceabf3174ddd2f063ddbc7.