阿尔茨海默病诊断研究三大进展

时间:2021-11-03 19:14:21   热度:37.1℃   作者:网络

在过去的一年里,阿尔茨海默病的研究一直受到业界和患者的普遍关注,尤其是当aducanumab获得了出人意料的、具有里程碑意义的批准之后。

医药界普遍认为,基于淀粉样蛋白假说的疗法只有在疾病的早期阶段才能发挥最大功效,所以需要更快、更简单的诊断策略,才能使患者能够在病程的早期阶段获得潜在的改善疾病的治疗。近期探索阿尔茨海默病诊断的三个主要进展包括:血液生物标志物分析、多基因风险评分,和非侵入性技术。

血液生物标志物分析

诊断阿尔茨海默病和其他失智症的分子方法传统上侧重于脑脊液(cerebrospinal fluid)分析。这种清澈的液体,其中99%是水,围绕并充满大脑和脊髓。虽然它的主要功能是缓冲大脑免受冲击,但它的还有一个作用是运输大脑中的代谢物,这就意味着分析脑脊液可以提供一个了解大脑化学物质平衡的窗口。阿尔茨海默病的研究人员指出,β淀粉样蛋白水平被认为在疾病如何通过大脑传播中起关键作用,通过比较在脑脊液中两种形式的β淀粉样蛋白水平,可以预测大脑本身的淀粉样蛋白负荷水平。具体来说,42个氨基酸长(Aβ42)与40个氨基酸长(Aβ40)的形式相比,β淀粉样蛋白(Aβ42)减少了。这是由于Aβ42在疾病在整个大脑中传播时倾向于形成不溶性斑块。

虽然这是一个重大进步,但测试极小的平均在人类中枢神经系统只有150毫升体积的脑脊液仍然是一项重大挑战。然而,过去几年的研究工作表明,基于血液的生物标志物分析,是可以通过来自我们大脑外围的信号准确检测大脑的内部状态。新的单分子级别的检测可以针对神经变性相关分子,例如神经丝轻链(neurofilament light chain)。

2020年,研究者们发布了用于确定Aβ42/Aβ40比率的新血液生物标志物检测数据,紧接着研究者们又发表了用于测量另一种关键性的阿尔茨海默病生物标志物tau水平的完善分析。这项研究最令人兴奋的方面是,可以结合两种测量以对患者进行分类。在血浆中高度的tau可以作为医生的指标,表明患者可能有资格接受阿尔茨海默病的临床治疗,因为tau蛋白被认为在病程早期开始上升;而tau结果为阴性,而神经丝轻链结果为阳性,则可能提示医生诊断为非阿尔茨海默氏的失智症。由于tau和神经丝轻链的变化可能在症状出现前几十年就发生,因此血液生物标志物可能会帮助患者在药物治疗最有效的时候获得诊断,并得到治疗。

多基因风险评分

众所周知,阿尔茨海默病的遗传学研究非常复杂。99%的阿尔茨海默病都找不到出现问题的“罪魁祸首”基因。不同的遗传变异,称为单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms),只会有少量引起阿尔茨海默病的风险。发现其他风险因素的努力依赖于全基因组关联研究(genome-wide association studies),根据其中数百万个单核苷酸多态性与风险之间的联系评估特定疾病。对于“多变化,小影响”规则迄今为止已确定的一个例外是APOE基因的APOE-ε4等位基因,该基因编码载脂蛋白E。

面对这种复杂的基因图谱,使用基因组测序诊断阿尔茨海默病尚未常用于临床。但是,如果出现一组更明确的遗传风险因素,患者就可以在症状出现前几十年进行分类治疗,这对病人的临床益处是非常大的。今年这里领域有了重大的突破,研究者们发布了一个新的计算多基因风险评分(polygenic risk score)的方法。多基因风险评分是一个广义的术语,用于描述将不同风险基因的组合整合为一个数字的方法。在这种方法中,标准化是很困难的。研究人员在应给予不同风险的权重上存在很大的分歧,比如APOE-ε4的风险如何衡量,甚至阿尔茨海默病是否应被视为多基因(许多小的遗传风险叠加)或寡基因(引起风险的基因突变数量有限)疾病都还是争论的焦点。

来自比利时鲁汶大学(Belgian university KU Leuven)和来自失智症研究所(Dementia Research Institutes)的研究人员比较了各种多基因风险评分模型的准确性,并有如下几个关键结论:

• 阿尔茨海默病应该被建模为一种多基因疾病;

• 年龄是计算多基因风险评分时必须考虑的一个因素——老年人不太可能有APOE-ε4等位基因,因为这种基因与因阿尔茨海默病和心血管疾病而导致的早逝和寿命缩短密切相关;

• 该团队还确定了一种特定的多基因风险评分方法。

非侵入性技术

虽然脑脊液和血液生物标志物的分析为高通量筛查带来了可能,这些检测如果可以通过无创测量的方法将会极大的加速阿尔茨海默病的确诊,比如通过唾液或脸颊拭子分析。虽然对这些体液进行采样是目前被认可的检测手段,也有科学研究将口腔微生物与阿尔茨海默病联系起来。这些研究的依据是,微生物例如牙龈卟啉单胞菌,可能会进入大脑加剧神经炎症或甚至直接损伤神经元。

与基于血液的生物标志物分析相比,专注于非侵入性分析的研究仍处于非常早期阶段。虽然这项研究的目标,比如像Aβ42和tau这样的蛋白质,是明确的,但研究的样本量太小。迄今为止进行的最大的研究是使用酶联法(enzyme-linked immunosorbent assay)基于70名阿尔茨海默病患者测量其唾液样本中Aβ42水平的免疫吸附试验。这项研究发现,患者唾液中的Aβ42 水平有少量但具有统计学意义的增加。但是这项研究现在已经有十年历史,并且针对这些传统的阿尔茨海默病的生物标志物的研究,已被证明得到的数据不具备一致性。

非侵入性方法可能会使阿尔茨海默病的诊断非常易于使用,但目前并没有有说服力的证明该方法可靠性的研究发表出来。

参考来源:

Three Advances in Alzheimer’s Disease Diagnostics

来源:新浪医药。

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