对于创新药研发的风险和难度，大家在阿尔茨海默病这种疾病上已经有了比较深的体会。 礼来、罗氏、强生、默沙东、Biogen等一众巨头在这个适应症上折戟，众多大型III期研究遭遇失败，让上百亿美元的研发资金付诸东流。 尽管Biogen开发的Aducanumab在今年6月好不容易迎来上市，却引来产业界一片争议反对，并未得到市场认可。

其实，阿尔茨海默病只是人类面临的众多临床需求未满足的疾病之一。 在攻克各种复杂难治疾病的道路上，学术界和产业界面临的艰难阻遏远不止阿尔茨海默病一个，还有许多更难的空白地带需要突破。 医药魔方按III期临床试验的成功率进行了统计，阿尔茨海默病新药的III期成功率为25.8%，但这并不是最低的，排在最前面的脓毒症的新药III期试验成功率不足20%，堪称全球新药开发最难的适应症。

提起脓毒症，大家或许稍显陌生，因为这是一种需要在医院救治的危重症，死亡率极高，相比阿尔茨海默病这种在身边日常发生的慢性病，感受就不会那么强烈。 但实际上，脓毒症距离我们并不遥远。 近期，新冠疫情在中国又出现反弹，零星散发案例频现。 作为罪魁祸首的Delta毒株传染性和毒力更强，也引起常态化疫情防控下许久不见的重症、危重症患者再次出现，让大家的神经再次紧绷。

因为COVID-19而入住ICU的重症、危重症患者，会有较高风险进展为病毒性脓毒症，从而导致严重COVID-19患者的救治更加复杂。 已有数据统计显示，脓毒症（Sepsis）是COVID-19全球流行所造成死亡的原因之一^[1-2]。 今天，我们就在这里为大家介绍这一下脓毒症，期望大家对这个“重症杀手”有进一步的了解，对这个领域的新药研发也投入更多的关注。

脓毒症的定义和流行病学

脓毒症是感染、严重创伤、休克等重症患者的一种常见并发症，主要是由病原体（包括细菌、真菌、病毒及寄生虫等）相关分子直接激活免疫细胞和内皮细胞后大量释放影响包括中枢神经、呼吸系统、代谢系统等在内的机体各个系统的炎症介质^[3]。 机体对免疫反应失调，引起危及生命的器官功能障碍，导致多器官衰竭和死亡。

脓毒症病理生理学汇总（来源： 参考文献[3]）

脓毒症的概念最早出现于1991年，起初是建立在全身炎症反应综合征概念的基础上^[4]，2016年以前被认为是感染引起的全身炎症反应综合征（Sepsis 1.0），出现器官功能障碍时定义为严重脓毒症； 2016年，脓毒症被重新定义为机体对感染产生的炎症反应失调而引起生理学和器官功能损害的临床综合征（Sepsis 3.0）。 按脓毒症严重程度可分脓毒症、严重脓毒症（severesepsis）和脓毒性休克（septic shock）。

根据流行病学和资料 ^[5-6]，2017年全球估计有4890万例脓毒症病例和1100万例脓毒症死亡病例，约占全球所有死亡人数的20%。 2020年发表的基于51项研究的荟萃分析，每年成人脓毒症合并发病率为189/10万人，死亡率为26.7%。

我国脓毒症发病率研究绝大多数是来自ICU住院患者，2020年一项针对全国44所医院ICU的研究报告显示，ICU脓毒症的发病率为20.6％。 死亡率方面，一项基于人口的脓毒症流行病学调查发现，2015年全国有1 025 997人死于脓毒症，占总病死率的12.6％； 2006～2016年的一项759例严重脓毒症患者单中心回顾性研究数据显示，我国脓毒症的病死亡率高达36％^[7]。

参考文献[6]

当然，不同地区的脓毒症发病率和死亡率存在差异。 尽管如此，脓毒症仍然是一个重要的医疗保健问题，具有高死亡率和发病率，并对资源利用和治疗负担产生重大影响。 通常，脓毒症的治疗预后也不乐观。 根据WHO报告^[6]，脓毒症出院患者中，仅一半患者能够完全康复，40%的脓毒症患者在出院后90天内会二次住院，1/3在一年内死亡。 此外，一部分幸存者也会出现疾病相关后症状，包括疲劳、神经肌肉无力、慢性疼痛、创伤后应激障碍、认知障碍、功能障碍和抑郁症等，不仅增加了个人的脓毒症治疗负担，也增加了医疗保健系统和社会的负担。

参考文献[6]

脓毒症治疗： 临床用药的空白地带，市场需求巨大

自2002年 “拯救脓毒症运动” 启动以来，脓毒症的基础研究与临床研究均取得了一定进展，但脓毒症的发病率和致死率却未显著降低。 之所以出现这种情况，可能与脓毒症患者发生免疫紊乱有关。 免疫功能紊乱是脓毒症发生、发展的关键，从机制上看主要是以粒细胞为主的固有免疫处于过度活化状态，而以淋巴细胞为主的获得性免疫处于抑制状态。 免疫紊乱也是脓毒症患者预后不良的一个关键原因^[8]。

在脓毒症患者的诸多易受损器官中，肺脏是最易被攻击的靶器官之一，患者常较早并发急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），这也是脓毒症患者死亡的主要原因之一^[9]，因此脓毒症和ARDS在临床治疗上并不是完全割裂的疾病。 ARDS同时也是COVID-19患者中较常见的并发症，这是因为SARS-CoV-2、SARS-CoV以及Novel coronavirus 2012等病毒进入机体被免疫系统识别，从而引发旨在清除病原体的炎症反应，导致免疫细胞因子和免疫细胞之间的正反馈机制过度激活，会产生大量细胞因子，从而引起ARDS。

不同原因导致的ARDS风险差异评估（来源： 文献[10]）

尽管对ARDS的发病机制有相对清晰的认识，然而，ARDS涉及多种促炎细胞因子、炎症受体和趋化因子的激活，全球尚未批准公认有效的ARDS治疗药物。 因此，针对ARDS，呼吸支持技术是最主要的治疗方式^[11]，同时要采取积极的清除病原体和对症支持。

因此，有创机械通气（插管）、呼吸机、体外膜式氧合等也就成了初期应对COVID-19肺炎时频繁报道的紧急操作和紧缺医疗设备。 托珠单抗、地塞米松（重症患者）等少数药物的超标签使用成为治疗ARDS的主要手段。

除了ARDS，脓毒症在临床上还可能表现出其他的器官功能障碍，如凝血功能、肝肾功能和/或中枢神经功能障碍等。 整体来说，无论是脓毒症，还是ARDS，亦或是COVID-19肺炎，都迫切需要更多有效的治疗药物。 脓毒症和ARDS均是ICU常见危重症，病死率高，救治负担重，尤其是脓毒症合并ARDS的患者治疗挑战巨大^[12]，能够同时对这两种疾病显示治疗功效的药物全球范围内都是空白。

不过，也正是基于如此迫切的未满足临床需求，脓毒症相关药物也存在巨大的市场空间。 据报道，美国每年脓毒症治疗费用超过200亿美元，中国人均治疗费用超过1万美元。 如果有企业在此研发方向进行布局并获得成功，无论是社会价值还是潜在的商业回报无疑也都是巨大的。 尤其是在新冠病毒Delta变异毒株全球肆虐的背景之下，全球都在投入资源积极寻找防治COVID-19的药物，如果有企业能够能够成功上市克服COVID-19继发脓毒症的药物，那对全球公共卫生体系的重建都是巨大贡献。

脓毒症药物现况

针对脓毒症，近几十年鲜有创新药物上市，重组活化蛋白 C（屈曲可净α）是FDA在2002年批准上市的唯一一款用于脓毒症的药物，却因上市后确证试验失败而撤回。 当前，临床用于脓毒症治疗主要是根据Sepsis-3指南，采取早期液体复苏、抗感染药物使用、神经肌肉阻滞剂以及器官支持等。 但是，在严格依照标准方案治疗后，脓毒症患者的病死率仍未显著降低，存在高度的未满足临床需求。

脓毒症的创新药开发成功率极低，极少有企业将脓毒症作为业务优先布局的方向。 根据医药魔方NextPharma数据库，全球开发脓毒症这个适应症的新药项目有65个，但是有43%是处于I期之前的阶段，有25%是处于II-III期阶段。 中国企业当中，开发脓毒症药物的也屈指可数，包括远大医药、亚宝药业、红日药业、思路迪。 无论如何，我们首先应该为有勇气挑战这种全球最难开发适应症的企业喝彩。

在研脓毒症药物的靶点和作用机制比较多样，篇幅所限，仅以远大医药为例介绍，因为其开发的脓毒症新药STC3141也是比较有特色的一个。 与既往脓毒症药物的开发思路都针对于炎症反应中的淋巴细胞不同，STC3141选择了与其相对的方向，针对的是炎症反应中的粒细胞。 2020年，STC3141的临床前研究数据发表在权威顶级期刊Nature Communications ^[13]。 从机制上看，STC3141通过中和胞外组蛋白和中性粒细胞诱捕网来逆转机体过度免疫反应造成的器官损伤，从而达到治疗效果。

远大医药拥有STC3141全球权益，目前正在全球范围内推进该项目的临床开发。 其中，在澳大利亚开展的脓毒症的Ib期临床和COVID-19引发的ARDS的 II期临床，以及在比利时开展的COVID-19的II期临床都已全面铺开； 在中国针对ARDS的Ib期研究近期也完成了首例患者给药。

除STC3141之外，远大医药还有一款针对脓毒症的临床前的药物APAD。 APAD是远大医药2020年3月与重庆安体新生物技术有限公司达成授权协议，获得这款全球首创用于治疗脓毒症的新药技术及相关知识产权。 据远大医药对外透露，APAD的作用机理是拮抗病原体相关分子，从脓毒症发病机制看来，远大医药的这两款创新药能够形成很好的协同作用来共同抗击脓毒症等重症。 随着多项临床研究的开展，我们也期待着这几款产品有好的表现，能够成功上市，攻克这个最难开发适应症的壁垒，成为重症领域的重磅产品。

结语

ARDS和脓毒症均表现出个体差异的异质性，仍缺少高效、特性的治疗药物。 针对性的开发综合个性化方法，更好地设计临床试验以分层或识别潜在受益的患者人群，或可减少异质性并提高治疗的成功率以及患者的生存率。

同时，新技术和创新类型药物在脓毒症领域的应用仍有待加强，包括开发和发现预测疾病发展和演变的先进技术与生物标记物，以及加速推进抗体药物、免疫治疗剂、细胞治疗和mRNA产品等先进疗法药物在这一领域的布局和研究。 在此也期待脓毒症的新药研发能够在不就的将来迎来突破。

参考资料

[1]脓毒症网站： https://www.global-sepsis-alliance.org/

[2]COVID-19 as cause ofviral sepsis: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.02.20242354

[3]Jean-Marc Cavaillon，et al. Sepsistherapies: learning from 30 years of failure of translational research topropose new leads. Molecular Medicine 12: e10128 ； ChristopheLelubre, et al. Mechanisms and treatment of organ failure in sepsis. Nat RevNephrol. 2018 Jul;14(7):417-42

[4]夏文芳等，脓毒症的治疗进展. 医学综述, 2019, vol 25(11):2169-2175

[5]Kristina E Rudd, etal. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990–2017:analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet 2020,395: 200–11

[6]GLOBAL REPORT: ON THEEPIDEMIOLOGY AND BURDEN OF SEPSIS, World Health Organization 2020

[7]中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识: 中国急救医学，2020年，Vol40(7):577

[8]陈建平等．脓毒症免疫抑制机制及免疫调理治疗新进展．医学综述. https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3553.R.20210604.1026.002.html

[9]唐甜. 炎症反应在脓毒症ARDS发病机制中的作用. 重庆医学,2017，vol46（15）： 2146-2149

[10]Shayan Kassirian，et al. Diagnosisand Management of Acute Respiratory Distress Syndrome in a Time of COVID-19. Diagnostics2020, 10, 1053

[11]李茂新等. 急性呼吸窘迫综合征的诊疗研究进展. 疑难病杂志, 2021, vol20(3):304-309

[12]刘斌等．PiCCO在脓毒症合并急性呼吸窘迫综合征的应用的研究进展．重庆医学.https://kns.cnki.net/kcms/detail/50.1097.R.20210524.1714.004.html

[13]Neutralizing thepathological effects of extracellular histones with small polyanions .NATURECOMMUNICATIONS. 2020, 11:6408