目前，对于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，以PD-(L)1药物为代表的免疫疗法已经成为临床治疗的基石。

免疫单药、免疫+化疗、双免±化疗、免疫+抗血管生成+化疗……均在不同细分人群中获得国内外权威指南的推荐。

来源：NextMed数据库研究与分析

在国内，继O药、K药之后，卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、阿替利珠单抗的NSCLC一线适应症也陆续获批，免疫治疗取代化疗成为标准治疗，自然也就成了后来者挑战的对象。

来源：Front Oncol. 2021 Nov 25;11:757993.

日前，欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO-IO）大会上公布了两项晚期NSCLC一线治疗研究，结果一忧一喜。

忧的是，K药+仑伐替尼（可乐组合）与K药头对头III期LAEP-007研究的失败，晚期NSCLC继KN598之后又错失了一种潜在改善患者生存的组合疗法。

喜的是，罗氏TIGIT+PD-L1组合振奋人心的2期数据，让人无比期待III期研究SKYSCRAPER-01的结果。继KN189之后，新型免疫联合疗法有望重新定义NSCLC一线治疗的天花板吗？

LEAP-007：可乐组合迎来III期研究首次失利

既往，在Ib/II期、开放标签、单臂试验（研究代号111/KEYNOTE-146，NCT02501096）中，K药+仑伐替尼在转移性NSCLC患者（n=21）中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性（ORR33%，中位PFS 5.9个月）和可接受的安全性。

111/KEYNOTE-146研究中可乐组合在不同队列的疗效数据（来源：Future oncology）

基于此，研究者启动了一项随机、双盲III期LEAP-007研究，旨在进一步探索PD-L1阳性（TPS≥1%）晚期NSCLC患者一线接受帕博利珠单抗±仑伐替尼治疗的临床结局。

来源：ESMO-IO 2021，下同

研究设计如上图所示，入组既往未经治疗的IV期NSCLC患者，PD-L1 TPS≥1%，ECOG PS 0/1，且无靶向EGFR、ROS1或ALK突变。患者以1:1的比例随机接受pembro 200 mg IV Q3W治疗35个周期+口服lenva20 mg/日或安慰剂（pbo），直至疾病进展或毒性。

主要终点为独立审查委员会（BICR）根据RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

需要注意的是，此次公布的结果是独立数据监查委员会（DMC）在第四次评估中进行的一次预先计划的nonbinding futility analysis（无效分析）。

无效分析（futility analysis）与有效分析（efficacy analysis）相对应，在大型临床研究上非常普遍，是一种对中期临床试验数据的提前分析，用于判断在研疗法有没有可能达到预期的效果，它的作用在于防止公司投入大量资源和时间去进行最终无效的临床试验。

此次无效性分析的结果表明，pembro+lenva联合治疗PD-L1TPS ≥1%的mNSCLC达到预期效果的可能性很小。因此，DMC建议中止该研究，并停止lenva/pbo治疗，但患者可以继续接受开放标签的pembro单药治疗达35个周期。

再来细看一下研究结果。截至2021年5月，共计入组623例患者。基线特征方面，中位年龄66岁；ECOG PS 1占比65.0%；两组东亚人群和PD-L1 TPS比例均衡。

中位随访时间15.9个月时，联合治疗组和对照组的中位OS分别为14.1个月和16.4个月，风险比为1.10（95%CI 0.87-1.39；P=0.79744），达到预先规定的OS无效标准。

联合治疗组和对照组的中位PFS分别为6.6个月和4.2个月，在帕博利珠单抗基础上联合仑伐替尼降低疾病进展或死亡风险达22%（HR：0.78；95%CI：0.64-0.95；P=0.00624）。

亚组分析显示，即便是在PD-L1 TPS≥50%的人群中，联合治疗组在PFS、OS均未显示获益。此外，更年轻的患者人群（＜65）、非东亚人群和ECOG PS 0患者似乎有从联合治疗中PFS获益的趋势，但OS分析中未观察到这一点。与OS相比，组织学分型对PFS的影响更大，吸烟史对PFS的影响更小。

与对照组相比，联合治疗组的客观缓解率（ORR）更高（40.5% vs 27.7%），以此为代价，发生3-5级治疗相关不良事件（AE）的比例也更高（57.9% vs 24.4%），两组5级治疗相关AE的发生率分别为5.2%和1.9%。

LEAP-007研究是可乐组合在验证性III期研究中的第一次失利，也是一项“万众瞩目但未能成功”的临床试验。

ESMO-IO大会口头报告的专家讨论环节，来自美国Fox Chase癌症中心的HOSSEIN BORGHAEI教授表示，距离晚期NSCLC一线到达瓶颈期的结论还为时过早，仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗一线治疗晚期NSCLC的LEAP-006研究仍在进行之中，我们需要耐心等待更多的数据。期待LEAP-006研究中的安全性表现不会成为绊脚石，也期待试验组的疗效提升幅度更加显著。

另一方面，HOSSEIN BORGHAEI教授也尖锐地指出，基于Ib/II期研究中小样本量NSCLC队列（n=21）中展现的抗肿瘤活性（ORR33%，中位PFS5.9个月）推进III期临床，LEAP-007研究本身就蕴藏着巨大的不确定性。

还是那句老话，合理设计的联合疗法应该基于充分且坚实的II期数据。就这一点而言，有多少新型免疫组合疗法经得起时间的考验？我们拭目以待。

CITISCAPE：罗氏TIGIT+PD-L1备受瞩目

LEAP-007遗憾败北之际，人们将目光投向了另一项令人振奋的II期研究CITYSCAPE的更新数据。CITYSCAPE研究主要评估tiragolumab+阿替利珠单抗（TIGIT+PD-L1）对比阿替利珠单抗一线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC的疗效和安全性差异。

结果显示，经过2.5年的中位随访期后，tiragolumab+阿替利珠单抗使意向治疗人群（ITT）人群的疾病进展或死亡风险降低了38%，两组中位PFS分别为5.6 vs 3.9个月（HR=0.62，95% CI: 0.42-0.91）。

激动人心的是，在PD-L1高表达人群中预定的探索性分析结果显示，tiragolumab+阿替利珠单抗可使疾病进展或死亡风险降低71%，与对照组（4.1个月）相比，试验组的中位PFS长达16.6 个月（HR=0.29，95% CI：0.15-0.53）。要知道，对照组可是阿替利珠单抗单药治疗。这一数据，有望赋予PD-L1 表达状态临床筛选更高的价值。

在次要终点方面，tiragolumab+阿替利珠单抗也使ITT人群的OS得到改善（23.2 vs 14.5个月，HR=0.69，95% CI: 0.44-1.07）。

在针对PD-L1高表达人群的预定探索性分析中，tiragolumab+阿替利珠单抗组的OS也观察到了具有临床意义的显著改善（未成熟 vs 12.8个月），预计可超过30.3个月，HR更是低至0.23。然而，需要留意的是，这里阿替利珠单抗对照组的OS仅有12.8个月，如果拿其他研究中阿替利珠单抗在PD-L1高表达人群的OS数据作历史对照，未免令人质疑低至0.23的HR数值是否值得信赖，期待未来更多详细数据予以公布。

安全性方面，tiragolumab+阿替利珠单抗耐受性良好，与对照组药物的3-4级治疗相关不良事件的发生率相似（22.4% vs 25%），最常见（≥5%）的全因不良反应包括输注不良反应、关节痛、皮肤干燥、疲劳、红疹等。经过更长时间随访，未发现新的安全性事件。

整体上，CITYSCAPE研究的最新数据支持在更多瘤种和更多人群中开展大型临床试验项目。今年1月5日，tiragolumab+阿替利珠单抗获得FDA突破性疗法资格认定，用于PD-L1阳性、无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC一线治疗。目前，罗氏正在该人群中进行确证性III期SKYSCRAPER-01研究。

从研究代号蕴藏的野心来看，CITYSCAPE还只是城市景观，SKYSCRAPER则上升到了摩天轮的高度。期待“名”副其“实”，为晚期NSCLC带来新的惊喜！