作者：宗毛毛、李艳娇

01 行业监管分析

（一）监管模式:尚处于“双轨制”监管模式

目前，我国对细胞治疗产品按照药品、医疗技术管理的“双轨制”进行监管。企业主导研制细胞制剂鼓励按药品申报，由国家药品监督管理局(NMPA)按照药品进行监管，企业开展临床试验需要按照药物临床试验相关要求提交申请；医疗机构主导的生物医学新技术可按第三类医疗技术进行管理，并限定在本医疗机构内开展临床研究和转化应用，医疗机构和相关项目由卫健委进行备案监管。整体上，技术早期以医疗机构开展临床研究为主，但最终鼓励企业以药品进行临床试验和上市申报。

（二）政策壁垒：覆盖面不全稳定性不高

从欧、美、日的经验来看，细胞治疗领域有必要建立从法律、法规到行业指南不同层次的监管与政策框架，分级分类管理，形成细胞治疗监管科学从顶层设计到具体医疗技术的药学研究、临床前研究、临床转化、上市申报、上市后监管等全方位、全链条产业政策。

通过对我国细胞治疗监管相关政策的梳理，可以看到近年来，药监部门、卫健部门等频繁发布细胞治疗产品的指导文件，表现了其对于该类产品的重视，希望通过出台技术指导文件规范和促进细胞治疗产品在我国的发展。

但是，目前出台的相关文件存在对产品生命周期覆盖不到位以及政策文件稳定性不高两大方面的问题。从覆盖的产业链条和产品生命周期来看，更多集中于非临床研究和临床试验研究环节，对商业化生产、产品流通以及上市后监管涉及较少。因此，随着技术、行业、产业不断向前推进，更多产品将走进产业化、商业化环节，未来我国细胞治疗相关政策势必日趋全面和完善。从政策稳定性来看，目前国内相关政策多为《征求意见稿》、《（试行）》等形式，文件极有可能随着技术等发展，进行更新迭代，未来一段时间内我国细胞治疗行业相关监管政策将在整体基调明确的基础上仍然存在较高的“变动性”。正如原国家食品药品监督管理总局发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》中所述“本指导原则仅基于当前的科学认知，随着技术的发展、认知的深入和经验的积累，后续将逐步修订和完善相关产品的技术要求”。

表1: 我国细胞治疗领域相关监管政策分析

来源：火石创造根据公开资料整理

02 行业路径分析

（一）路径阶段：已经走通上市整条路径

1.免疫细胞产品：已有两款产品获批上市

截至2021年12月，我国免疫细胞领域已有两款CAR-T产品成功获得NMPA上市批准，并正式作为药品在临床应用。两款产品分别为复星凯特阿基仑赛注射液（奕凯达）和药明巨诺瑞基奥仑赛注射液（倍诺达），其中药明巨诺“倍诺达”是药明巨诺在巨诺医疗（百时美施贵宝下属公司）的CAR-T细胞工艺平台的基础上，自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品，是中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品；复星凯特“奕凯达”是其从美国Kite Pharma引进的Yescarta，复星凯特获得该产品的全部技术授权，并拥有其在中国包括香港、澳门的商业化权利，最终作为3类生物制品（3.2类境外已上市、境内未上市的生物制品申报在境内生产上市）获批上市。两款免疫细胞治疗产品详细信息如下：

表2：国内已上市两款免疫细胞治疗产品详细信息

来源：火石创造根据公开资料整理

虽然已有两款产品上市，但免疫细胞领域整体仍处于研发早期阶段。截至目前，我国免疫细胞治疗领域累计有36项临床试验取得登记备案（按登记号计）。从临床分期来看，目前免疫细胞治疗产品处于I期、II期临床阶段合占97%，其中处于I期阶段的共有23个，占64%，处于II期阶段和I期+II期联合开展阶段的共12个，占33%。此外，仅有1个产品处于III期阶段，该产品为上海海欣生物技术有限公司和中国人民解放军第二军医大学联合研发的“抗原致敏的人树突状细胞”。

图1：国内免疫细胞治疗产品临床分期情况

来源：火石创造根据公开资料整理

从注册分类来看，免疫细胞产品大部分按照1类创新药注册申请，共29个，占81%，为境内外均未上市的首创产品。此外2个产品按照3类药注册申请，占5%，为在境外已上市、境内申报上市的进口产品。

从细胞分类来看，免疫细胞中以CAR-T细胞为主，占89%比例，凸显出近年来中国CAR-T细胞免疫疗法发展十分迅速，临床试验呈现“井喷”状态。

图2：国内免疫细胞治疗产品细胞分类情况

来源：火石创造根据公开资料整理

2.干细胞产品：仍然处于临床试验阶段

干细胞治疗产品在国内作为药品仍然处于临床试验阶段（虽然早期有三款干细胞药物提交上市申请，但至今没有被批准），且已经登记开展的药物临床试验数量仅为13项，进度最为靠前的为临床Ⅱ期，从历年干细胞临床试验登记备案趋势来看，在经历2014年干细胞临床试验登记高峰后，2015-2019年我国未有干细胞临床试验开展登记，但2020-2021年干细胞临床试验登记呈现回暖和快速增长趋势，具体明细见下表。因此我国暂无干细胞药物在国内获批上市，但在备案医疗机构可以开展干细胞转化临床应用，据公开信息披露，现已备案的干细胞临床研究项目全国约有100项。

表3：国内已登记备案的干细胞临床试验信息

【说明：虽然有三款干细胞治疗药品先后于2004年和2005年提交上市申请，但药监部门至今未予以批准，因此不作为在国内在开展干细胞临床研究范围。】

来源：火石创造根据公开资料整理

图3：我国干细胞药物临床试验历年登记数量

来源：火石创造根据公开资料整理

综上所述，目前我国细胞治疗产品在国内已经走通作为药品上市的整条路径，但已上市两款免疫细胞治疗产品根据公开信息，虽然已经正式在临床应用，暂未进入到国家医保药品谈判范围内，暂未纳入国家医疗保障体系内。

图4：细胞治疗产品在国内的产业化路径与进展阶段

来源：火石创造根据公开资料整理

图5：阿基仑赛注射液在国内的产业化路径与进展阶段

来源：火石创造根据公开资料整理

图6：瑞基奥仑赛注射液在国内的产业化路径与进展阶段

来源：火石创造根据公开资料整理

（二）路径成本

1.资金投入：最高年投入超10亿元

产品研发投入方面，免疫细胞治疗产品研发费用以亿为单位，其中阿基仑赛注射液研发费用超过6亿元。截至2021年5月，复星凯特就阿基仑赛注射液累计研发投入达6.75亿元（含专利及技术许可费用，未经审计）。瑞基奥仑赛注射液研发投入暂无披露，但药明巨诺2018-2021年上半年累计研发投入为7.02亿元。

企业研发开支方面，在已经上市的细胞治疗企业中，传奇生物2019、2020年年均超过10亿元的研发开支一骑绝尘。相比之下，永泰生物和药明巨诺的研发开支减少很多。

图7：我国已上市细胞治疗企业历年研发投入（亿元）

来源：火石创造根据公开资料整理

2.时间成本：高于国内新药平均水平

从国内已获批两款药品的临床试验及上市许可耗时来看，从取得临床试验批件至产品最终获得上市批准大约需要3年，其中临床试验耗时（分别为18个月和24个月）高于2020年国内新药临床试验平均水平14.4个月（需要说明的是国内新药注册临床试验耗时平均水平测算仅纳入各期临床试验的当期开展时间，不包括各期临床试验间隔时间）。

图8：我国已上市细胞治疗产品临床试验及上市周期（月）

来源：火石创造根据公开资料整理

3.空间成本：制造空间超过1万平米

由于细胞治疗产品对洁净度要求较高，其对制造空间的大小具有严苛的下限要求，其中单层建筑面积一般不宜小于800平米，洁净区使用面积不宜小于500m平米。从已上市两款细胞治疗产品的空间体量来看，研发中心建面需高于2000平方米，生产基地建面需高于10000平方米。例如，复星凯特2019年初落成细胞治疗研发中心建面为2000平方米，其位于上海张江创新药产业基地的产业化基地建筑面积约10000平方米，共包含了几十条生产线，可以同时平行进行CAR-T产品的制备。

表4：细胞治疗产品在国内上市的路径成本

来源：火石创造根据公开资料整理，以上仅基于已上市细胞治疗产品情况

03 产业前景分析

（一）产能供给与市场需求存在较大缺口

2021年是中国细胞治疗商业化元年，当年共有两款细胞治疗产品获批上市，并成功在临床应用。从企业披露生产基地产能来看，瑞基奥仑赛注射液苏州生产基地设计产能为不超过5000人/年，阿基仑赛注射液产能情况暂未披露，预估产能为1000人/年，则国内已上市细胞治疗产品年供应量不足1万人。

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的《2020年全球最新癌症负担数据》显示，2020年中国新发癌症病例457万例，其中约有10%为血液瘤，即约有46万的血液瘤患者，假设有10%适用于免疫细胞治疗并可以支付（个人、医保等多方支付），则我国约有4.6万人/年的市场需求。结合目前仅有不到1万人/年的产能，存在约360%的产能缺口，因此已经进入该领域的企业有望快速占领市场，形成先发优势。

（二）市场定价与医保准入助力产品放量

市场定价方面，由于自体CAR-T疗法属于个性化治疗，制备流程繁琐，制备成本高昂。Yescarta在美国售价为37.3万美元，合计人民币223.3万人民币。根据国内已上市两款细胞治疗产品披露的市场定价来看，两款产品的单次治疗费用均约为120万元人民币（仅为药品费用，不包含住院费用等其他费用），相对国外定价存在一定竞争优势，对患者渗透和医保准入较为有利。

医保准入方面，目前已有多个国家/地区将CAR-T疗法纳入国家医保体系。美国于2019年2月将CAR-T细胞治疗正式纳入医保，同年8月，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）宣布不仅支付CAR-T细胞疗法的费用，还支付所有相关服务与治疗费用。日本也于2019年5月宣布批准将Kymriah纳入医保，在医保支付的基础上，患者自付比例仅为10%-30%。随后，英国、加拿大等国也纷纷将CAR-T纳入医保。

根据国家医保局最新发布的《2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的申报药品名单》显示，阿基仑赛注射液已通过了初步形式审查，但并未进入医保目录谈判环节，最终未能成功进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2021年)》。因此，国内细胞治疗产品目前仍以患者自付为主，补充商业保险为辅，离我国国家医疗保险支付仍有时日。

商业保险方面，平安健康于2021年7月14日宣布在基础药品清单原18种药品目录基础上，免费增加CAR-T治疗，是国内首次将CAR-T疗法纳入商业保险。除此之外，奕凯达获批后，已纳入平安人寿、复星联合健康、复星联合健康（超越保2020）、复星联合健康（药神一号2021）、众安保险等多个商业医疗保险，但具体覆盖率及报销情况暂不清晰。

（三）地方立法促进行业在规范中发展

1.立法历程

全国来看，深圳率先为细胞和基因产业发展立法。2020年10月1日起开始施行的全国首部自贸片区立法《深圳经济特区前海蛇口自由贸易试验片区条例》，为深圳细胞和基因治疗产业发展提供了新的动力和空间。条例明确规定：自贸片区内医疗机构和科研机构可以根据自身的技术能力，按照有关规定开展干细胞、免疫细胞、基因治疗以及单抗药物、组织工程等新技术研究和转化应用。

同年，中共中央国务院办公厅印发的《深圳建设中国特色社会主义先行示范区综合改革试点实施方案（2020－2025年）》为深圳细胞和基因治疗等新兴领域的立法工作提供政策依据和保障，《实施方案》中明确提出“支持深圳扩宽经济特区立法空间，在新兴领域加强立法探索，依法制定经济特区法规规章”。

在新兴领域加强立法探索，是中央赋予深圳综合改革试点的新使命。2021年6月，《深圳市国民经济和社会发展第十四个五年规划和二〇三五年远景目标纲要》正式发布，对“建设中国特色社会主义法治示范城市”作了具体规划部署，再次把新兴领域立法提上规划日程，提出要加快推动人工智能、无人驾驶、大数据、生物医药、医疗健康、信息服务等新兴领域立法，形成一批可复制可推广的立法成果，为国家前沿新兴领域立法探索经验。

为推动细胞和基因产业健康、持续、高质量发展，提升生物医药产业整体发展水平，更好地满足人民群众对健康生活的需求，按照市人大常委会年度立法计划安排，深圳市人大常委会计划预算工委于2020年12月开始组织起草《深圳经济特区细胞和基因产业促进条例（草案）》（以下简称《条例（草案）》）。

由于细胞基因治疗该新兴领域存在“技术在前、政策在后”的典型特征，该《条例》从起草至公开征求意见历时近1年。《条例（草案）》经市七届人大常委会会议审议后，由法工委根据常委会审议意见，修改形成《深圳经济特区细胞和基因产业促进条例（征求意见稿）》（以下简称《条例（征求意见稿）》），并于2021年11月正式面向社会公开征求意见。

2.创新与不足

图9：深圳细胞基因《条例（征求意见稿）》创新与不足

来源：火石创造根据公开资料整理

（1）鼓励临床研究与临床试验有助盘活深圳临床资源

临床研究和临床试验是细胞与基因产业中的关键环节，两者相互补充。《条例（征求意见稿）》提出支持企业、科研机构、医疗卫生机构合作开展细胞和基因领域的临床试验以及研究者发起的临床研究。此前按照国家政策规定，干细胞的临床研究或临床试验只能在三级甲等以上的医疗机构开展。但是深圳市符合条件的医疗机构较北京、上海、广州等地相差甚远。《条例（征求意见稿）》中提出鼓励三级医疗机构开展细胞和基因领域的临床研究与临床试验，设立内部临床研究管理机构和研究型病房，实际上放开了医院开展的级别，新政一旦落地，对于盘活深圳市整体的医疗资源十分有利。同时对开展相关临床研究和临床试验的医疗机构放宽考核指标，对相关医疗卫生人员的专业技术资格评审、岗位聘用予以倾斜，将一定程度上调动医疗机构和医务人员开展细胞基因临床研究和临床试验的积极性。

（2）推动药物拓展性临床试验加速细胞基因商业化进程

目前国家对于药物拓展性临床试验尚未正式出台相应具体规定，参考国际经验，有必要完善该项政策以加速产业化进程。《条例（征求意见稿）》提出对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的细胞和基因药物，经初步观察可能获益，符合伦理要求的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。同时规定拓展性临床试验用细胞和基因药物的使用阶段，要求细胞和基因药物注册申请人已完成支持新药品上市注册的临床试验阶段，并且向国家药品监督管理部门提交上市许可申请后，可以按照规定使用拓展性同情临床试验用细胞和基因药物，在已有数据支持细胞和基因药物安全性和有效性的基础上，进一步提升药物可及性。该举措一方面有助于提高药物可及性和商业化进程，以往细胞类治疗药物在未拿到药品批准文号前是不允许收费的，允许细胞与基因治疗产品在完成临床试验并申请上市时开展拓展性临床试验，将有助于提升药物可及性同时提前该企业商业回报的时间点，无疑是加速商业化的趋势和信号。另一方面，推动药物拓展性临床实验实际上也是突破细胞与基因产业标准化困境的有力举措，将推动企业自发提高自身的产品标准，向药品的上市标准靠近，最终促进行业的规范化。

3.创新生物制品批签发和检测平台助力药品生产

《条例（征求意见稿）》提出支持深圳市药品检验研究院承接国家药品检测机构细胞和基因产品质量检验检测、组织细胞和基因产品地方标准与团体标准制订以及技术仲裁工作。并支持其申请国家生物制品批签发机构资质。鼓励引进和建设具有资质的第三方检验检测机构，承担细胞和基因产品的质量检验检测工作。推动建立深圳市细胞和基因产品检验检测平台，加强细胞和基因产品检验检测能力，开展检验检测方法、质量标准以及安全性评价技术等研究。支持第三方检验检测平台提供细胞和基因产品等生物制品的检测服务，推动制定检验检测行业标准。

4.设计全方位产业发展保障

《条例（征求意见稿）》设计了涵盖政策、资金、平台、空间等全方位的产业发展保障。政策方面，提出要将细胞和基因产业发展纳入生物医药产业发展规划。金融方面，鼓励金融机构为细胞和基因产业发展提供金融支持，加大信贷支持力度，降低企业融资成本。平台方面，提出支持细胞和基因产业研发、生产外包服务平台发展。相关部门制定推动细胞和基因产业外包服务平台发展的专项鼓励措施。空间方面，提出要划定区域建设细胞和基因产业特色园区，鼓励细胞和基因产业创新集群发展，支持细胞和基因产业重大项目、重大平台、重大载体资源向园区倾斜，该项举措对以细胞基因为产业定位的专业园区将是重大利好。

但是，《条例（征求意见稿）》与《条例（草案）》相比，部分业界较为关注的内容没有涉及，例如风险分类管理制度和成本性收费等内容在最终版征求意见稿中并没有出现。但是，同时也说明出台任何地方产业促进条例，都要平衡发展和规范两个端的情况，并非一蹴而就，政策后续落地与完善值得行业关注。

参考文献：

[1]根据《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》（国家药监局2017年第216号）。

[2]根据《医疗技术临床应用管理办法》（卫医政发〔2009〕18号），《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》（征求意见稿）（国家卫健委）。

[3]2017总局办公厅公开征求《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》意见。