文章来源：医药魔方Med

作者：树叶

当前，肺癌仍居全国发病首位，是死亡率最高的恶性肿瘤，NSCLC约占所有肺癌病例的80%-85%。免疫检查点抑制剂PD1/PDL1疗法的问世，革新了癌症的临床治疗手段。截止目前，全球已经有16款PD1/PDL1抗体药物获批，其中有8款药物由中国公司开发；此外，基于PD1/PDL1机制的双抗药物，中国也率先提交了上市申请。

2022年1月6日发表在Nature Reviews DrugDiscovery杂志（IF=84.694）的文章显示，中国和海外公司在PD1/PDL1药物首发适应症的选择上存在不同策略。海外公司通常会选择差异化的适应症，即使针对同一种癌症，也会把自己的产品定位在不同的亚型或疾病分期，以尽量做到差异化。而中国公司则不约而同得几乎都首选了“罕见”且“严重威胁生命”的适应症以实现快速获批上市。

图 PD1/PDL1免疫检查点抑制剂的上市时间表（来源：Nature ReviewsDrug Discovery）

即便如此，肺癌适应症一直都是各家PD1/PDL1药物争夺的重要阵地，全球16款药物已经有10款药物获批或即将获批NSCLC的适应症。而且，PD1/PDL1药物在这一领域的争夺已经从后线移到一线治疗，又逐渐拓展至早期肺癌辅助治疗。

肺癌之所以成为“必争之地”，除了庞大的患者人群外，肿瘤新抗原（neoantigen）的高表达，也成为PD1/PDL1疗效更加显著的关键因素之一。

不同肿瘤类型的新抗原水平. 抗肿瘤免疫反应的起始与肿瘤新抗原的释放有关，新抗原的存在可以促进淋巴细胞的浸润，增强ICIs的敏感性（Science. 2015; 348(6230): 69-74）

然而，临床诊疗中不只有先来后到。在兼顾可及性和患者耐受的情况下，药物的临床疗效将是重要的决策参考。在此，我们借助1月5日发表在Journal ofClinical Oncology（JCO）的一篇综述^[1]以及未纳入的几处更新数据^[2-4]，对PD1/PDL1药物一线治疗转移性NSCLC的临床数据做一简单分析。

一线免疫疗法临床数据对比

1. 免疫单药

目前，肿瘤免疫生物标志物PD-L1的表达水平已经成为衡量免疫治疗获益的关键指标。KEYNOTE-024研究中，305名确认的PD-L1 TPS（肿瘤细胞阳性比例分数）评分≥50% 的患者被随机分组接受帕博利珠单抗（K药）或铂类化疗，即使接受交叉治疗，K药也显著延长了生存期（26.3m vs 13.4m）。在KEYNOTE-042研究中，PD-L1 TPS的高低导致不同的获益水平，PD-L1高表达患者获益更明显（20m vs 13.4m），PD-L1低表达也略优于化疗，从而为这部分患者带来新的治疗选择。

转移性NSCLC一线免疫单药数据（来源：JCO）

K药基于单药疗法的显著获益，率先获批适用于NSCLC的一线治疗。业内普遍认为，K药能够在肺癌一线治疗中率先上市、“战胜”纳武利尤单抗（O药），是其市场销量反超的关键因素。曾有数据显示，帕博利珠单抗超过60%的销售额来自肺癌领域。阿替利珠单抗（T药）基于IMpower110研究在2020年被FDA批准单药治疗NSCLC患者，而此时距离K药获批已经过去4年。

肺癌一线免疫疗法获批时间表（来源：JCO）

从上图也可以看出，T药是继K药之后率先在NSCLC一线免疫疗法中获批的单药PD1/PDL1药物。不过，两个药物的单药疗法获益人群都是PD-L1高表达（≥50%）患者，这在临床数据中也有体现，PD1/PDL1药物在全人群的探索则要基于联合化疗的“组合拳”。

2. 免疫联合化疗

全人群的探索不仅包含了PD-L1表达水平的考虑，也纳入了鳞状和非鳞状NSCLC患者的研究。

不难看出，国产PD1/PDL1药物在一线NSCLC患者中已经涵盖鳞状和非鳞状。在非鳞状NSCLC患者中，K药凭借Keynote-189研究，显示较长的OS获益。

非鳞状NSCLC一线免疫疗法临床数据（来源：JCO）

值得注意的是，卡瑞利珠的CameL研究中，对照组（化疗）OS数据不仅远超IMpower-132化疗组数据（21.9m vs 13.6m），数值上也优于除K药外的所有免疫药物的联合治疗。IMpower 130和IMpower 150研究均有EGFR和ALK阳性患者入组，而基因突变患者仅在IMpower 150研究中显示获益。

此外，信迪利单抗ORIENT-11研究数据有所更新^[2]。虽然数据尚未完全成熟，但相较于对照组（mOS:16.8 m）也显著降低死亡风险40%（HR=0.60, p=0.0003）。并且，对于PD-L1低表达或阴性患者，也能够在信迪利单抗联合治疗中获益。

同时，舒格利单抗联合化疗(GEMSTONE-302)的最新数据近期也于发表在《柳叶刀-肿瘤学》^[3]。更新的亚组数据显示，在非鳞状患者中，舒格利联合化疗的mPFS为9.6月（9.6m vs5.8m ,HR=0.59）,全人群mOS数据为22.8月（22.8 m vs 17.7 m, HR=0.67）。此前，2021WCLC会议期间^[4]发表的GEMSTONE-302研究数据显示，非鳞状NSCLC患者中mOS为22.83m vs 20.80m，由于尚未达到预定义的中期分析时间，彼时没有进行统计学分析。

另一方面，在鳞状NSCLC患者中，除信迪利单抗外，其他免疫疗法都选择了相同的化疗组合，在一定程度上也有利于侧面反映免疫疗法的获益差异。K药的KEYNOTE-407研究OS获益明显，而阿替利珠单抗则未达显著统计。卡瑞利珠单抗的CameL-Sq研究中，化疗组数据与其他药物的对照化疗组数据处于相似水平。

鳞状NSCLC一线免疫疗法临床数据（来源：JCO）

舒格利单抗GEMSTONE-302研究最新发表的数据显示^[3]，联合卡铂和紫杉醇治疗鳞状NSCLC显著降低疾病进展风险（mPFS: 8.3m vs 4.8m ,HR=0.34）。此前，2021WCLC会议期间^[4]，GEMSTONE-302的数据显示，鳞状NSCLC患者mOS为23.26m vs12.16m，由于尚未达到预定义的中期分析时间，彼时没有进行统计学分析。

临床指南推荐

免疫疗法已经成为转移性NSCLC一线治疗的重要选择，特别是随着医保谈判的持续深入，各家药物的可及性持续提高。目前，CSCO对于一线免疫疗法的推荐如下：

（来源：CSCO肺癌诊疗指南2021）

当然，药物有效性和可及性是临床治疗选择的前提，但患者的身体状况和可耐受程度也是重要决策依据。因此，指南推荐之外，更应该根据患者的具体情况，权衡不同PD1/PDL1药物在安全性上的差异合理选择治疗药物。

参考资料：

1. First-LineImmunotherapy for Non–Small-Cell Lung Cancer. DOI https://doi.org/10.1200/JCO.21.01497

2. UpdatedOverall Survival Data and Predictive Biomarkers of Sintilimab Plus Pemetrexedand Platinum as First-Line Treatment for Locally Advanced or MetastaticNonsquamous NSCLC in the Phase 3 ORIENT-11 Study. J Thorac Oncol. 2021Dec;16(12):2109-2120.

3. Sugemalimabversus placebo, in combination with platinum-based chemotherapy, as first-linetreatment of metastatic non-small-cell lung cancer (GEMSTONE-302): interim andfinal analyses of a double-blind, randomised, phase 3 clinical trial. DOI:10.1016/S1470-2045(21)00650-1

4. GEMSTONE-302:Randomized, Double-Blind,Phase 3 Study of Sugemalimab or Placebo PlusPlatinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment for Metastatic NSCLC，2021WCLC