作者：识林-柴胡

2021年12月14日，FDA官网发布《注射剂产品中可见异物的检查》的行业指南草案，识林联合IPEM邀请盛德律所的合规和监管专家 Christopher Fanelli 和 Daniel Roberts 先生于2022年1月27日解读了该指南，并在2022年3月1日邀请IPEM项目的两位资深教师 — 礼来苏州的尹放东博士和曾在WHO和MHRA工作多年的 Ian Thrussell 先生，以及盛德律所的两位老师在线回答关于无菌产品可见异物的技术和合规问题。

检查方式

指南中提到可见异物检查方式：人工检查、半自动化检查和自动化检查。无论采用何种技术，检查环境都应无干扰和外来光线，检查率应经确认从而实现充分的目检。USP-790规定：在黑色背景和白色背景下，检查光源照度在2000到3750Lx之间，在不放大的情况下（除了可能需要进行光学校正以建立正常视力）进行可见异物检查。如需对非透明玻璃包材或有色溶液产品进行检查，则应适当增加照度。

对于半自动化和自动化检查设备也应当经过确认，并基于确认结论及操作要求对设备进行日常校准及检查。目前使用的自动化检查如高速工业相机、可见光二极管阵列、X射线、近场雷达、紫外和近红外光谱等不同原理的技术。与人工检查相比，自动化检查技术可以提高可见异物的可检测性和可见异物检出的重现性。如在铝佐剂疫苗的背景下，目前的分析技术包括原子吸附光谱(AAS)和Al NMR光谱来评估铝填充水平，紫外吸收光谱，光学扫描分析，显微CT和目视观察(WHO震动试验)评估铝颗粒沉降和再悬浮。

Christopher Fanelli先生提到，在某些情形下自动化检查技术可以检测到更高水平的特定可见异物。与人工检查和半自动化检查相比，它可以检测到目视检查范围下限的异物，并具有更高的统计可靠性，FDA推荐使用自动化检查技术的应用。如果生产商从人工检查变更为自动化检查，则可能需要调整中间过程的行动限和警戒限。调整应基于自动化检查设备评估和验证过程中获得的统计处理和批数据分析。Ian Thrussell 先生指出，自动化检查设备在检查效率、检查结果重现性、已知缺陷结果检出率方面是具有优势的，但对于系统未知的缺陷识别能力不足，会带来一定的挑战。这就需要企业及时更新可见异物缺陷标准品库，并及时为自动化系统提供学习，使其对不同类型的可见异物掌握的更加全面。

合格标准尹放东博士在答疑会中就指南指出的：在100%开展可见异物检查之后，从风险的层次对可见异物进行分级，而USP提到“基本上没有可见颗粒”的质量标准和要求。这是一个定义不清、行业纠结、十分挑战的要求。比如：

1. 为什么关注“可见“？“可见”是否有任何特殊临床意义？“可见”与临床安全性有什么必然关系？事实上，“亚可见“、“不可见” 颗粒是否更重要、与临床安全性更相关？

2. “可见”的定义是什么？“可见”= 100%可见、100%检出？

3. 什么颗粒大小定义为可见？必须100%检出？是否基于数据、基于科学？是否合理、人力或技术可及？

针对100%目视检查后的AQL抽样检验的放行标准，如针对主要缺陷的可见异物AQL放行标准，行业目前通常选择AQL为0.10-0.65% （行业目前对主要缺陷“基本上没有”的解读和实施）。若想对AQL 0.10-0.65% 进行放宽和调整，则必须先清楚它的来源、目的、价值和服务的对象。

USP-1790就具体的放行标准予以说明：批次随机取样或针对性取样，如以固定时间间隔或每个托盘固定数量、使用ANSI/ASQ Z1.4、ISO2859或JIS Z9015标准等形式进行取样。虽然引用的标准由AQL索引，但不可接受质量限制 (UQL) 也很重要。这都可以在操作特性 (OC) 曲线数据中找到，或者使用合格的软件独立计算。UQL是缺陷率90%的检查批次将被拒绝，这是对客户或患者风险的更好衡量。任何抽样计划提供的保护都由其OC曲线表示。这是批次验收概率与批次中缺陷率的关系图。

异物调查与鉴别

如果首次的100%检验不成功，则可能需要进行100%重新检验，然后在进行验收抽样检验。复检应由质量部门批准，并按照规定的复检程序进行，如检验条件（例如，与初步检验相同或修改以增强对特定缺陷类型的检测），复检的次数（应该是有限的、合理的），以及验收标准（例如，与初级检查相同或加严）。如果经常需要重新检验，则应考虑提高初步检验过程或由根本原因分析确定的制造控制能力。

调查应包括对制造过程、原材料和包装材料等生产相关的全过程，以及灯检全过程的检查。而对已发现的可见异物进行定性/定量分析，则有助于进一步确定异物存在的根本原因。

Christopher Fanelli先生指出，企业可以采取不同的方法，但从FDA明确对可见异物调查和确认的方向的要求显示，企业需要针对不同类型的颗粒做鉴别、确认，尤其是高风险的情况下，如发现外源性颗粒。Ian Thrussell 先生提到：根据风险等级区分异物是有必要的，但对已发现的异物根本原因调查则应一视同仁；不仅需要对超趋势的批次进行调查，对AQL范围内的结果同样有必要开展调查。尹放东博士从三个方面对异物鉴别进行总结：①100%检查时发现很多的不合格品（废品），这需要分类、鉴别、监控；②执行AQL之后，应对所有发现的缺陷（次品）进行分类、鉴别、监控；③收到投诉后需要对投诉样品的异物进行分类、鉴别、监控。

标准缺陷库

只有经认证（100%检查和AQL检查）的检查人员和经确认的设备才能用于检查注射产品的可见异物。正式的培训和确认程序提升了检查人员或自动化检查系统的一致性，并有助于最大限度地减少不同检查人员之间或不同机器之间的差异。

Daniel Roberts先生表示，缺陷库的建立应与生产工艺及产品特性相结合，并根据实际情况确定 , 如生产水针、冻干、无色/有色西林瓶等情况；质量保证人员应当审核缺陷样品库，将其与既定的标准进行比较以进行正确分类；样品库应包含阈值研究中确定的目视检查下限的示例；如果识别出新的异物缺陷，应对异物进行分析以确定其来源 , 并添加到培训样品库中；在草案中，就需要在研发中就需要对颗粒进行鉴别 , 并建立缺陷库，而不是在上市后才做缺陷库的准备。