近期，各国药品监管机构纷纷发布2021年度新药审批报告。报告显示，2021年美国、日本、欧盟的药品监管机构一共批准了59种新药，其中50种新药适应症具有成熟的机制和靶点。

近日，nature reviews drug discovery杂志发表了一篇简短报告，列举了2021年获批的所有新药中，14个全新作用靶点。

1、新型冠状病毒刺突蛋白

2021年共有4种单克隆抗体获批针对新型冠状病毒刺突蛋白，分别是Regdanvimab、sotrovimab、casirivimab、imdevimab。

Regdanvimab商品名Regkirona，由Celltrion开发，通过静脉输注起效。2021年11月在欧盟获批，用于治疗不需要补充氧气但疾病恶化风险较高的COVID-19成人。

Sotrovimab商品名Xevudy，由GlaxoSmithKline和 Vir Biotechnology开发，通过静脉输注起效。2021 年 5 月sotrovimab获批用于治疗成人和青少年（12岁及以上，体重至少40公斤）的COVID-19患者，他们不需要补充氧气且有发展为严重疾病的风险。

Casirivimab/imdevimab商品名REGEN-COV，是一种用于治疗和预防COVID-19的组合药物，由两种人源化单克隆抗体、casirivimab和imdevimab组成。REGEN-COV由美国生物技术公司Regeneron Pharmaceuticals开发，主要通过静脉输注或皮下注射给药。

2020 年 11 月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了一项紧急使用授权（EUA），casirivimab和imdevimab一起用于治疗12岁或以上，体重至少40公斤的轻度至中度并且有发展为重度 COVID-19 风险患者。

2、血管生成素相关蛋白3(ANGPTL3)

Evinacumab商品名Evkeeza，是一种单克隆抗体，由美国Regeneron公司开发。2021年2月，Evinacumab在美国获批用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）。

ANGPTL3可以减缓人体内一些酶的脂肪水解功能，而Evinacumab 可以直接靶向并阻断ANGPTL3，从而加速脂肪分解降低胆固醇水平。

一项为期24周的双盲、随机、安慰剂对照试验评估了evinacumab的有效性和安全性，该试验招募了65名纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）参与者。在试验中,43名参与者每4周接受15mg/kg的evinacumab，22名参与者接受安慰剂。所有参与者同时服用其他降脂疗法。结果显示，在第24周，接受evinacumab的参与者的LDL-C平均下降47%，而参与者安慰剂组平均增加2%。

3、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)

Tezepeluma商品名为Tezspire，是一种人源化单克隆抗体，由AstraZeneca与Amgen联合开发。2021年12月，Tezepeluma获批用于12 岁及以上严重哮喘患者的附加维持治疗。

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种针对促炎性刺激产生的上皮细胞因子，在气道炎症的发生和持续中起着关键作用。Tezepelumab可以直接靶向并抑制TSLP活性，从而阻止哮喘的进一步发展。

在一项III 期临床试验中，相比于安慰剂，tezepelumab 联合标准护理显著降低了严重、不受控制的哮喘患者疾病进展风险。目前，tezepelumab还正在被研究用于治疗慢性阻塞性肺病、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、慢性自发性荨麻疹和嗜酸性食管炎。

4、白细胞介素-17F(IL17F)

Bimekizumab商品名Bimzelx，是一种人源化抗IL17A、抗IL-17F和抗IL17AF单克隆抗体，由比利时制药公司UCB开发。2021年，Bimekizumab在欧盟获批用于成人中度至重度斑块状银屑病的全身治疗。

两项发表于NEJM杂志的大型III期临床试验显示，对于斑块型银屑病的治疗， bimekizumab不仅优于adalimumab，而且优于secukinumab。

5、白细胞介素-13(IL13)

Tralokinumab商品名Adtralza，是一种人源化的单克隆抗体，由AstraZeneca和LEO Pharma开发。Tralokinumab于2021年6月在欧盟和英国获批用于成人中重度特应性皮炎的全身治疗，于2021年12月在美国获批用于治疗局部处方治疗无法充分控制疾病或不建议使用这些疗法的成人中度至重度特应性皮炎。

Tralokinumab靶向细胞因子白细胞介素13，一项关键III期临床试验数据显示，在中度至重度特应性皮炎（AD）青少年（年龄12-17岁）患者中，与安慰剂相比， Tralokinumab治疗可以有效控制疾病，显著改善了患者生活质量。

6、新生儿Fc受体

Efgartigimod alfa商品名为Vyvgart，是一种靶向新生儿Fc受体的人源化单克隆抗体，由argenx公司开发。2021年12月，Efgartigimod alfa在美国获批用于抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的成人全身性重症肌无力。

Efgartigimod alfa可以靶向新生儿Fc受体，抑制其将免疫球蛋白G（IgG）循环回血液中，从而IgG的总体水平降低，包括重症肌无力中存在的异常乙酰胆碱受体（AChR）抗体。

一项为期26周的临床研究评估了efgartigimod alfa的安全性和有效性，研究纳入了167名重症肌无力参与者，这些参与者被随机分配接受efgartigimod alfa或安慰剂治疗。研究表明，与接受安慰剂的参与者相比，efgartigimod alfa可以有效改善患者症状。

7、CMV丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶UL97(UL97)

Maribavir商品名为Livtencity，是一种口服小分子抑制剂，由GlaxoSmithKline和ViroPharma开发。Maribavir于2021年11月在美国被批准用于治疗12岁及以上且体重至少35公斤的移植后巨细胞病毒感染/疾病对可用的巨细胞病毒抗病毒治疗无反应患者。

Maribavir是一种巨细胞病毒pUL97激酶抑制剂，通过阻止人类巨细胞病毒pUL97激酶的活性起作用，从而阻断病毒复制。

在一项III期、多中心、开放标签、主动控制试验中，352名患有巨细胞病毒感染且对治疗无反应（有或无耐药性）的移植受者随机接受了maribavir或研究人员指定的治疗长达八周。第8周结束时接受maribavir治疗的235名参与者中，56% 的巨细胞病毒DNA水平低于可测量的水平，而在接受研究者指定治疗的117名参与者中，这一比例为24%。

8、GTP酶KRas

Sotorasib商品名为Lumakras，是一种口服小分子抑制，由Amgen开发。Sotorasib于2021年5月在美国获准用于治疗患有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成人患者，这些患者之前至少接受过一次全身治疗。

Sotorasib是首个获批的针对具有任何KRAS突变的肿瘤的靶向治疗，KRAS突变约占非小细胞肺癌突变的25%。

一项对124名局部晚期或转移性KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者进行的研究中评估了sotorasib的疗效。这些患者在接受免疫检查点抑制剂和/或铂类化疗后疾病进展。结果显示，sotorasib的客观反应率为36%，其中58%的参与者的反应持续时间为六个月或更长。

9、缺氧诱导因子2α(HIF2α)

Belzutifan商品名为Welireg，是一种口服小分子药物，由MERCK公司开发。Belzutifan于2021年8月在美国被批准用于von Hippel-Lindau（VHL）相关的肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）治疗。

发表于NEJM的一项II期临床研究表明，belzutifan在VHL疾病相关肾细胞癌和非肾细胞癌肿瘤患者中均显示出较好的抗肿瘤活性，安全可耐受。

10、组织因子(TF)

Tisotumab vedotin商品名为Tivdak，是一种抗体偶联药物，由丹麦生物技术公司Genmab开发。Tisotumab vedotin于2021年9月在美国获准用于宫颈癌治疗。

tisotumab vedotin的抗体部分与组织因子结合并形成复合物，组织因子是一种在癌细胞表面表达的分子。然后该复合物被吸收到细胞中，其中tisotumab vedotin 被蛋白水解切割分解，释放MMAE，从而停止细胞周期并通过细胞凋亡杀死细胞。

此前的研究显示，tisotumab vedotin治疗复发或转移性宫颈癌的客观缓解率（ORR）为24％，中位PFS为4.2个月，6个月PFS率为30%，中位OS为12.1个月，6个月OS率为79%。

11、转铁蛋白受体蛋白1(TFRC)

Pabinafusp alfa商品名IZCARGO，是一种酶替代疗法，由日本JCR Pharmaceuticals开发。2021年3月，Pabinafusp alfa在日本获批用于II型粘多糖贮积症（MPS II）的治疗。

MPS II患者由于基因变异，导致关键性代谢蛋白酶的缺陷或者缺失，引起有毒代谢产物在溶酶体中的积累。很多患者在中枢神经系统出现严重症状，导致患者的神经认知发育不良，影响他们的独立性和生活质量。

在日本进行的一项2/3期临床试验中，所有28名患者在治疗2周后，脑脊液(CSF)中硫酸乙酰肝素(HS)浓度显着降低，这是一种有效反应MPS II的中枢症状的生物标志物，从而满足试验的主要终点。同时，治疗还显著改善了患者的躯体症状。

12、钼辅因子生物合成蛋白1(MOCS1)

Fosdenopterin商品名为Nulibry，是一种静脉注射药物，由Origin Biosciences开发。Fosdenopterin于2021年2月在美国获批用于治疗A型钼辅因子缺乏症。

A型钼辅因子缺乏症是一种罕见遗传病，患者体内无法产生环状吡喃蝶呤单磷酸盐（cPMP），从而导致死亡。Fosdenopterin是一种静脉注射药物，可替代缺失的 cPMP。cPMP是钼蝶呤的前体，是亚硫酸氧化酶、黄嘌呤脱氢酶/氧化酶和醛氧化酶的酶活性所必需的。

一项纳入31例患者的初步研究证明了Fosdenopterin的有效性，接受Fosdenopterin治疗的参与者三年内的存活率为84%，而未接受治疗的参与者为 55%。

13、利钠肽受体2(NPR2)

Vosoritide商品名为Voxzogo，是一种多肽类药物，由BioMarin Pharmaceutical开发。Vosoritide于2021年8月在欧盟获得批准分别用于治疗2岁及以上骨骺未闭合的人的软骨发育不全，并于2021年11月在美国获批用于促进5岁及以上患有软骨发育不全和开放骨骺（生长板）的儿童的生长。

FGFR3是一种受体，当被一种称为酸性和碱性成纤维细胞生长因子的蛋白质激活时，它通常会下调软骨和骨骼的生长。Vosoritide通过与B型利钠肽受体（NPR-B）的结合发挥作用，该受体可降低成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）的活性。

在一项为期一年、双盲、安慰剂对照的III期研究中，对5岁及以上患有开放骨骺的软骨发育不全的参与者进行了研究。121名参与者被随机分配接受皮下注射 vosoritide或安慰剂。研究人员在年底测量了参与者的年增长率或身高增长速度。与接受安慰剂的参与者相比，接受vosoritide的参与者平均高了1.57厘米。

14、补体C3(C3)

Pegcetacoplan商品名为Empaveli，是一种多肽类药物，由Apellis公司开发。Pegcetacoplan于2021年5月在美国获批用于治疗患有阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）的成人。

阵发性夜间血红蛋白尿症的特征是红细胞破坏、贫血（红细胞无法向组织输送足够的氧气）、血栓和骨髓功能受损（不能制造足够的血细胞）。Pegcetacoplan 是第一个治疗阵发性夜间血红蛋白尿症的药物，它结合并抑制补体蛋白 C3。

一项研究评估了pegcetacoplan的有效性，该研究招募了80名患有阵发性睡眠性血红蛋白尿和贫血的参与者，他们一直服用eculizumab，这是一种先前批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿的治疗方法。结果显示，pegcetacoplan的疗效优于eculizumab。

总体而言，从治疗的角度来看，14个新靶点中有9个（64%）是针对治疗各种罕见疾病的药物。未来，随着人类对罕见病的重视程度增加，或许会有更多的新靶点问世。