文丨药疯

对于创新药，化合物专利有多重要？

从知识产权体系来说，化合物专利是创新药产品最为重要的知识产权；从开发过程来看，化合物专利是新药开发过程项目推进与投融资的重要筹码；从市场竞争来看，化合物专利是仿制药企业首先发起进攻的重点目标。化合物专利价值因不同阶段而不同，但总的来说，都是价格不菲。

那么，化合物专利到底具有怎样的存在？笔者根据自身新药项目开发的基础，以及专利申请-授权的经验，总结此文，以期共同进步。

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创新药及其专利特点

创新药，最早的选题立项，通常可从两个方面出发，一个是疾病，一个是靶点。在综合二者之后，会形成一个针对目标适应症及确切靶点的药物研发计划，讨论通过之后，新药项目即可进入到发现阶段。

对于一个靶点，通过对化合物结构现有技术总结，制定化合物结构优化策略，并随着药效、类药性、成药性的不断深入，逐渐确定相应的Hit和Lead，通过数据的综合分析，通常会有2~3个备选的lead进入到新药开发阶段。

进入开发阶段，可再划分为2个阶段，即临床前&临床。临床前，会在药学CMC的基础上进行非临床开发，具体有药效、药代、毒理试验，以及一些建议进行的非临床试验；在安全性初步确定没有问题的前提下，即可着手临床试验的申请。拿到临床默示许可后，相继进入临床的I~III期，如幸运，拿到足够的安全性、有效性数据，经监管部门审评，方可获得批准上市，进入到新药研发的商业收获期。

图1.1 创新药的研发周期特点（图片源：《药学进展》）

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创新药专利布局体系

通过上述对创新药研发体系的梳理，可以看出，创新药的整个研发生命周期极长！这也印证了医药行业对于创新药研发特点的总结：长周期、高风险、高回报。但是，这不代表长周期、高风险，就一定能换来高回报、乃至高附加值。这个高回报，就必须需要知识产权在全生命周期中的层层防守层层筑垒。

如何防守？如何筑垒？为了详细说明，这里需要对创新药的专利布局进行解释。

从专利的角度来说，专利保护通常是指对产品的保护，或是对方法的保护；对于药品专利来说，也可以分为产品专利如化合物、前药、晶体、盐、溶剂合物、异构体、中间体、制剂、包装等，以及方法专利如药品使用方法（适应症，也可以归属为“用途”专利）、制备方法、活性检测或筛选方法、中间体的制备方法等。

图2.1 药品专利概况

但对于行业来说，还可以从专利重要程度进行分类，即核心专利和外围专利。核心专利，通常指的是原研企业在研制新药过程中取得的首创性的发明创造，是整个专利保护体系的核心，一般情况具体为化合物、光学异构体、晶型、制剂、用途专利。外围专利，是指在核心专利的基础上，外围布局的防御性专利，以阻止与原研相似的跟随性创新，一般情况具体为化合物外围的马库士化合物、前药、代谢物产物、新晶型、盐型专、组合物专利等，围绕核心专利构建出严密健全的专利保护体系。

通过上述对药物专利的介绍，不难看出，不论以何种方法进行归类，化合物专利，是具商品属性药物的绝对核心专利、核心知识产权！如，阿哌沙班，近年来小分子药物全球销售额前三品种，其专利布局网络及其庞大，概况可见下图。

图2.2 阿哌沙班专利布局图（图片源：CNKI）

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化合物专利前哨-优先权

在申请化合物专利前，为了进一步的获得“更长时间”的保护，通常会对化合物专利做“优先权”，以形成一定的在先申请。

不同于美国实行的先发明制，我国实行先申请制，所以优先权是很重要的存在。为了获得上市后更长的市场独占期，持有人通常希望晚一些进行专利申请，但这就存在被竞争企业捷足先登的风险，且一旦在先申请发生，则会对新药的开发带来极高的法律风险和投融资困难。现阶段大部分的制药公司，大都采取保守的提前申请策略，即在项目可控的前提下，提前递交化合物专利，占住优先权，并在12个月内通过完善实验数据，提交在后申请，以达到尽早保护目标化合物的意图。值得注意的事，这里一定要对同一主题和在先申请权利要求范围有一定的理解，在此举两个不享受优先权的例子，如下。

➣ 举例1：马库士结构优先权

在先申请记载了以下的马库士结构，在后申请对马库士结构进行了调整，结果“在权利要求未进行修改的前提下，在后申请不能享受优先权”。

图3.1 马库士结构不享受优先权-举例

➣ 举例2：具体化合物优先权

在先申请保护了下述结构的L型精氨酸盐，在后申请保护了化合物L型精氨酸盐的β晶型，且公开其晶型和2θ数据，结果“在后申请不能享受优先权”。

图3.2 化合物结构不享受优先权-举例

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化合物专利如何落地？

能争取到优先权，再将一件优质的化合物专利成功落地，其实很难！尤其是，创新药的开发有着阶段性的特点，到底要开发何种形式的化合物，很有可能会随着项目的推进，发生质的变化，所以化合物专利要保护的权利要求，一定要清晰。

如上所述，化合物专利包括马库士化合物、药学上可接受的盐、活性代谢产物、前药、手性药物/光学异构体、中间体、衍生物、药物杂质等，而我们最常说的化合物专利，往往是指马库士化合物专利。

当我们在化合物设计与筛选的过程中，通过寻找先导化合物并对其进行结构修饰，合成得到有活性或者有工业实用性的一系列化合物，并经研究确定出若干个所需的候选化合物后，我们即可对含药效官能团的该类化合物进行马库士化合物的专利布局，甚至是对具体的化合物进行专利保护。马库士化合物专利一旦获得授权，则是对化学物质或药物活性分子的绝对保护，一般不会轻易的被专利无效掉。另，当下的化合物开发，通常带有手性，所以手性/光学异构体开发时，也要格外注意，最好要弄清楚不同的手性/光学异构体具有怎样的技术特点，尽量避免使用混合物进行化合物专利申请。

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化合物专利授权后的“无效攻击”

在经历研发、生产、销售，并获得了一定的商业利润后，自然会引来其他竞争对手，希望分羹，这即符合商业逻辑，也符合法律要求。所以，一旦一个重磅品种产生后，伴随着的就是仿制产品的诞生，而前站即为核心专利的无效挑战。对于药品行业的专利无效案，“重灾区”以化合物专利居多，在此，笔者举例抗栓领域重磅药物替格瑞洛，其专利无效的过程得到了国内制药界的广泛关注，关联了国内的一些知名药企，且引发了行业对补充实验数据的大讨论，以及最终的司法实践，故举此例。

➣ 替格瑞洛案/（决定号33591）

背景：2017年，深圳信立泰对原研阿斯利康的替格瑞洛核心专利发起挑战，以不具备创造性为由，向专利复审委请求宣告99815926.3号专利全部无效；同年专利复审委作出33591号专利无效审查决定，宣告该化合物专利全部无效。（PS：涉案专利化合物通式&证据1如下图所示。）

图5.1 涉案专利VS证据1

决定要点：对于结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的用途或者效果，否则不具备创造性，申请人或者专利权人不能通过在后补交实验数据的方式来证明原专利申请文件中未得到确认的技术效果。

关于创造性：在药物化合物的设计中，均被本领域技术人员大量用于对母体化合物的结构修饰，这种基团替换属于本领域技术人员的常规技术手段。本领域技术人员在证据1的基础上结合本领域的公知常识得到本专利权利要求1的技术方案是显而易见的，故本专利权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。另外，就反证5中的实验数据而言，其欲证明本专利权利要求1的化合物具有好的代谢稳定性，但高代谢稳定性在本专利申请文件中仅仅是在背景技术部分有提及，但本专利文件中通篇没有给出任何涉及代谢稳定性的实验数据，本领域技术人员根据现有技术也不能预期本专利化合物具有好的代谢稳定性，因此不应允许专利权人通过在后补交实验数据的方式来证明原专利申请文件中未得到确认的代谢稳定性的技术效果。

➣ 替格瑞洛案/（最高法知行终33号）

背景：上诉人阿斯利康因发明专利权无效行政纠纷，不服中华人民共和国北京知识产权法院（2018）京73行初753号行政判决，向本院提起上诉。本院于2018年10月30日受理后，成立合议庭。阿斯利康代理人、专利复审委代理人到庭，原审第三人深圳信立泰药业股份有限公司经传票表示不参加庭审。

核心问题：证据1实施例86是否足以破坏本专利权利要求1的创造性以及阿斯利康公司的补充实验数据是否足以证明本专利权利要求1具有预料不到的技术效果。

结果：北京高院作出二审判决，判决撤销北京知识产权法院（2018）京73行初753号行政判决，撤销专利复审委作出的33591号专利无效的行政判决，并要求复审委就原无效宣告请求重新作出审查决定。

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小结

综上，即为创新药核心知识产权-化合物专利的概述。创新药的知识产权问题，是药品行业日渐关注的话题，是中美贸易战的重点谈判内容，且未来仍将是医药人不断深耕的重点学科。本稿件介绍的化合物专利内容，主要是从其价值属性出发，谈其重要性；而对于化合物专利的技术特点，实际上要说的内容更多，比如如何组织技术交底书、如何撰写权利要求、如何答复一通二通、如何申请PCT进入国家等。所以，今天的新药公司，其组织架构势必需要一个知识产权部门，而知识产权意识和一定的知识产权知识，则是一个创新药研发企业自上而下所必备的技术技能。这已经不仅仅是行业对企业发展的要求，更是对每一个有意愿开发新药的研发人员的要求！

参考资料：

1.《中华人民共和国专利法》

2.《中华人民共和国专利法实施细则》

3.三步法在化合物创造性评判中的应用-由替格瑞洛专利无效案说起.CNKI

4.抗肿瘤药物新药研发的专利保护策略.CNKI

5.对化合物专利申请优先权的探讨及相关撰写建议.CNKI

6.（2019）最高法知行终33号 https://ipc.court.gov.cn/zh-cn/news/view-1840.html

7.专利无效决定号33591&33975

8.我国创新药研发模式与价值评估.CNKI

9.医药领域的专利保护与专利布局策略.CNKI

来源：新浪医药。