随着2019年以来全球范围内多款ADC药物相继获批，偶联药物已发展为制药行业最热门的赛道之一，不仅传统ADC研发热度持续高涨，各种新型偶联药物（NDC）也是百花齐放。近期，我们对新型偶联药物，除ADC以外，包括PDC、ARC、APC、AExC、AEC、ABC、ISAC、ACC、AOC、ADeC在内的研发管线进行统计，具体研究数量如下：

01 PDC

PDC（Peptide-Drug Conjugate）即多肽偶联药物，由连接子（linker）、归巢肽（homing peptide）以及具有细胞毒性的有效载荷（payload）构成，靶向肽可以特异性靶向肿瘤细胞表面过表达的蛋白受体从而传递细胞毒素诱导肿瘤细胞凋亡。相比于目前ADC药物，PDC 药物具有分子量小、肿瘤穿透性强、免疫原性低、利用固相合成法可大规模合成、生产成本较低、相对较好的药代动力学等特点。

从研发管线上看，目前该领域最高研发阶段为临床III期，代表药物是由AngioChem和盛诺基联合开发的paclitaxel trevatide（SNG1005），以及由Aeterna Zentaris和国药一心联合开发的zoptarelin doxorubicin（AEZS-108）。SNG1005是一款穿透血脑的多肽药物偶联物，将紫杉醇与氨基酸短肽偶联得到，能够将紫杉醇特异性递送至脑部，II期临床结果显示在治疗乳腺癌脑软膜转移癌和复发性乳腺癌脑实质转移癌中，SNG1005都显示出积极的临床治疗效果。AEZS-108是促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂与阿霉素的结合物，目前正在去势抵抗性前列腺癌患者中进行临床试验。

在研的PDC药物列表

02 ARC

ARC（Antibody-radionuclide Conjugate）即抗体-放射性核素偶联物，代表药物包括日本IDEC公司研发的Ibritumomab tiuxetan（Zevalin）。Zevalin将携带放射性核素的抗CD20单抗注入患者体内后，会与表达CD20的成熟B细胞和B细胞肿瘤细胞结合，通过放射性核素释放的放射线来杀死这些细胞。此外，由ImmunoGen和中美华东联合开发的mirvetuximab soravtansine（MIRV)，与叶酸受体（FRα）结合后转移到细胞内部，携带的细胞毒性分子DM4便可抑制癌细胞的有丝分裂，达到治疗癌症的效果。MIRV被开发用于治疗FRα高表达的铂类耐药卵巢癌，属于First-in-class，预计2021年下半年在美国递交上市申请。

03 APC

APC（Antibody-photosensitizer Conjugate）即抗体-光敏剂偶联物，代表药物是由Rakuten Medical开发的cetuximab sarotalocan（Akalux），于2020年9月获PMDA加速批准。Akalux是由西妥昔单抗（cetuximab）与IRDye700DX构成的抗体偶联药物，可靶向表皮生长因子受体，用于不可切除的局部晚期或局部复发性头颈癌治疗，为全球首个获批的光免疫疗法药物。

04 AExC

AExC（Antibody-exotoxin Conjugate）即抗体-细菌外毒素偶联物，代表药物是阿斯利康的moxetumomab pasudotox，是CD22的单克隆抗体和假单孢菌外毒素（PE38）的偶联物，已被FDA批准用于毛细胞白血病（hairycellleukemia ,HCL）的治疗。另一个获批的代表药物是ADC Therapeutics开发的loncastuximab tesirine，由人源化抗CD19抗体和pyrrolobenzodiazepine二聚体毒素SG3199组成， 2021年4月获得FDA批准用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。

05 ABC

ABC（Antibody-biopolymer Conjugate）即抗体-生物聚合物偶联物，代表药物是由Kodiak Sciences开发的KSI-301。KSI-301是基于该公司专有的ABC技术平台开发的一种新型抗VEGF生物制剂，被设计用于提高药物在眼组织内的持续时间，以此提高疗效、减少注射次数，目前正被开发用于治疗视网膜血管疾病和预防糖尿性眼病患者的视力丧失。2022年2月，Kodiak Sciences公布湿性年龄相关黄斑变性KSI-301首个注册临床试验DAZZLE 数据，显示视力矫正较阿柏西普未显示非劣，未达到临床终点；Kodiak Sciences分析认为，此次失败的一个重要原因是方案用药间隔过长。此外，覆盖新生血管年龄相关性黄斑变性（nAMD）、糖尿病性黄斑水肿（DME）、视网膜静脉阻塞（RVO）等适应症的第2项关键临床试验BEACON数据预计将在2022年Q3公布，仍值得期待。

06 AEC

AEC（Antibody-enzyme Conjugate）即抗体-酶偶联物，代表药物为Helix BioPharma开发的靶向CEACAM6（在多种上皮恶性肿瘤中过表达）的L-DOS47。L-DOS47是基于公司DOS47技术开发的第一个靶向治疗免疫偶联物，包括一种高度专业化的骆驼衍生单域抗体，其中脲酶成分将天然存在的尿素酶促转化为氨，目前正在开发用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌。

07 ISAC

ISAC（Immune stimulating antibody conjugate）即抗体-免疫刺激偶联物。代表药物是由Bolt Biotherapeutics开发的BDC-1001，它由抗HER-2曲妥珠单抗生物类似药，通过非可降解连接子与TLR 7/8双激动剂偶联，用于治疗HER2阳性实体瘤。2022年12月，Bolt Therapeutics在ESMO会议上公布了BDC-1001的1/2期临床数据。在40例可评估患者中，1例PR（部分缓解），12例SD(疾病稳定)，总缓解率ORR仅2.5%，疾病控制率DCR为32.5%，表现并不如人意。

08 ACC

ACC（Antibody-cell Conjugate）即抗体-细胞偶联物，代表药物是基于Acepodia公司开发的ACE1702，目前处于I期临床阶段。在体内和体外研究中，ACE1702均显示出了增强的肿瘤细胞杀伤活性。同时在GLP毒理学研究中，ACE1702也保持了良好的安全性。

09 AOC

AOC（Antibody-oligonucleotide Conjugate）即抗体-寡核苷酸偶联物，代表药物是由Avidity Biosciences开发的AOC-1001。Avidity Biosciences是研发AOC的先驱，该抗体结合了单克隆抗体的组织选择性和基于寡核苷酸治疗方法的精确性，从而克服了阻碍寡核苷酸传递的障碍和靶向疾病的遗传驱动因素，用于治疗罕见的肌肉疾病和其他严重疾病。率先进入临床的AOC-1001由3部分组成：靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的全长单抗、linker、靶向DMPK mRNA的siRNA，适应症为强直性肌营养不良症1型（DM1）。

10 ADeC

ADeC（Antibody-degrader Conjugate）即抗体-降解子偶联物，目前处于早期研发阶段。它的技术原理是将蛋白质降解剂作为payload，兼具ADC的肿瘤特异性和PROTAC分子催化剂量下对低表达的适用性，用于治疗实体瘤。代表药物是由Orum Therapeutics开发的ORM-5029。