前列腺癌是威胁全球男性的主要癌症之一，且影响其发生发展的因素复杂多样，存在显著的肿瘤异质性，产生耐药也不尽相同。在前列腺癌基因突变样本中，SPOP基因点突变存在于在大约10%。然而BET蛋白是近年来抗肿瘤药物设计的热门靶点，和SPOP有什么关系？SPOP突变是如何导致耐药的？针对这一类型的前列腺癌如何进行分子靶向治疗？本篇研究将会给出一些建设性的答案。

研究动态

该研究首次发现BRD2、BRD3和BRD4（BET蛋白，一类可以和乙酰化组蛋白结合的表观遗传学调控蛋白）是SPOP的作用底物。正常细胞中SPOP通过蛋白酶体途径促进BET蛋白的泛素化降解，将BET蛋白维持在较低水平。

图1. 99例表达野生型SPOP或突变型SPOP的前列腺癌中BRD2, BRD3和BRD4免疫组化图及其量化指标（图片来源《Nature》）

SPOP突变导致其与BET蛋白的相互作用及其促进BET蛋白泛素化降解的能力大为降低，BET蛋白在肿瘤组织中大量积累。BET蛋白如果积累则促进胆固醇合成相关代谢酶类（如FDFT1, DHCR24，DHCR7等）和小GTP酶 RAC1的转录，进而激活AKT/mTORC1信号通路，促进耐药肿瘤细胞的恶性增殖。

图2. （左）基因热图，相比于野生型SPOP，在突变型SPOP的肿瘤细胞中，FDFT1, DHCR24，DHCR7和RAC1等被上调。（右）维恩图解（图片来源《Nature》）

BET小分子抑制剂（如JQ1、I-BET 762见图3）具有广谱、高效的抗肿瘤效果，但单独在突变型SPOP肿瘤细胞中，由于BET蛋白大量积累，所以其抑瘤效果大大降低。然而，和AKT抑制剂联用，则又可以恢复前列腺癌细胞对BET抑制剂的敏感性。

图3.I-BET 762 （GSK 525762A，which was purchased from MedchemExpress）

该研究不仅阐明了SPOP突变促进肿瘤恶性增殖的分子机制（F133残疾突变），同时揭示了BET蛋白是SPOP的真正降解底物，SPOP突变亚型前列腺癌对BET抑制剂存在天然耐药现象，并找到了SPOP突变肿瘤恶性增值的相关通路：AKT/mTORC1信号通路。提出了治疗SPOP突变前列腺癌的治疗方法：采用BET抑制剂和AKT抑制剂联合使用能有效逆转BET抑制剂耐药。

图4.野生型SPOP、突变型SPOP与BET的关系、SPOP与AKT/ mTORC1通路关系、耐药肿瘤中BET抑制剂单独使用或与AKT/抑制剂联用效果示意图。

M君有话说：

本文的核心意义不仅在于提出BET蛋白可以作为前列腺癌有希望的生物标志物，并且为该亚型前列腺癌的精准治疗提供了理论指导。

参考文献：

[1] P Zhang, et al. Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT–mTORC1 activation. Nature Medicine, 2017, 23, 1055-1062.