作者：识林-雪杉

几天前，CDER药品质量办公室(OPQ)发布了一份关于质量管理成熟度(QMM)的白皮书。

白皮书表示，CDER朝着实现21世纪药品质量的愿景又迈出了一步：一个最大限度高效、敏捷、灵活的生产部门，在没有广泛监管监督的情况下可靠地生产高质量的药品。贸易协会、学者和监管机构进行的研究表明，质量管理成熟度对于实现这一愿景至关重要。为了提高透明度并激励对药品生产的投资，OPQ正在开发一个框架来客观地评估药品生产场地的质量管理成熟度。

一、现状：产品质量高、供应链弹性低、药品短缺持续

简单地遵守CGMP标准并不表示企业正在投资改进或部署统计工艺控制，以防止供应中断。

2019年药品短缺报告：多机构联邦药品短缺特别工作组的根本原因和潜在解决方案报告称，2013年至2017年间出现短缺的药品中有62%与生产或产品质量问题有关（例如，不合标准的生产设施/工艺或者成品中的质量缺陷）。药品短缺工作组发现，药品短缺的根本原因之一是市场不承认和奖励拥有成熟质量管理体系的生产商。

药品短缺工作组提出了三个解决药品短缺问题的持久解决方案；一种解决方案是开发一个评级系统，以激励药品生产商投资实现质量管理成熟度(QMM)。QMM是通过拥有一致、可靠和稳健的业务流程来实现质量目标和促进持续改进的状态。衡量QMM一定程度上需要确定生产商实施ICHQ10理念的好坏和程度（图1）。透明的评级系统可以告知采购商他们购买药品的场地的QMM水平。在QMM评级缺乏透明度的情况下，价格竞争和成本最小化可能会继续成为主要的市场驱动因素，尤其是对于仿制药而言，而不会直接奖励那些积极投资以避免未来短缺的生产商。一些制药企业在实施稳健、成熟的质量体系和采用在汽车和航空航天工业中取得成功的质量量化措施方面进展缓慢。

图1. QMM 的步骤

CGMP的要求定义了在美国合法销售药品的最低生产标准。ICH Q10药品质量体系指南通过产品生命周期内有效的药品质量体系的概念增强了CGMP。QMM部分要求彻底实施ICH Q10的概念以促进持续改进。

透明的QMM评级可以使生产商确定提高其PQS有效性的方法，实现ICH Q10中描述的监管灵活性，并帮助制药行业朝着其他行业常见的6西格玛质量迈进（即，每百万次不超过3.4个缺陷发生）。

然而，对QMM评级的需求并不表明市场上有不合格的药品。质量管理是质量阵列的一部分（图2）。成熟的质量管理可确保优质产品在进入市场时以及在产品的整个生命周期内投放市场：质量问题不会阻止产品提供给患者和消费者。

图2. 质量阵列

二、与利益相关者建立FDA质量管理成熟度计划

CDER采取了高度协作的方法来制定一个考虑所有受影响的利益相关者的QMM计划。计划始于建立科学基础，以确保该计划的基本前提是合理的并得到客观证据的支持。CDER还与可能受QMM计划影响的利益相关者广泛接触，以更好地了解他们的主要关注点并在计划的开发中考虑进来。

1.发展科学基础

瑞士圣加仑大学、PDA、麦肯锡公司和邓白氏对制药行业的质量文化、卓越运营和质量管理实践进行基准测试已有很长的历史。如此广泛的数据使研究人员能够展示质量文化和质量成熟度实践之间的相关性，并根据质量成熟度确定最能区分场地的属性。统计方法已经确定了质量管理体系性能的潜在领先指标，PDA甚至提出了衡量QMM的模型，继续探索质量文化、质量指标和质量体系之间的关系。CDER资助的研究发现，具有积极质量文化的企业不太可能经历药品短缺（未公布的数据）。现在有越来越多的证据支持这样一个假设，即具有更成熟的质量管理实践的场地比其他场地表现得更好。CDER资助邓白氏研究200多家全球制药企业，这些研究发现，成熟的质量管理实践与跨地区的绩效呈正相关（未公布的数据）。圣加仑大学的另一项分析表明，与低绩效生产场地相比，高绩效场地的质量体系成熟度和质量文化/行为水平更高。这些发现支持了这样一个假设，即高层次的QMM对整个组织产生积极影响，包括向患者和消费者提供供应的基本能力。

2.让受影响的利益相关者参与

可能受QMM评级计划影响的主要利益相关者包括药品供应链的“6P”：药品生产商、采购商、付款人、药房、供应商和患者（图3）。利益相关者参与一直是开发CDER QMM计划的关键要素。2020年2月，CDER赞助并参加了杜克大学杜克-马戈利斯卫生政策中心举办的关于了解公众如何感知和重视药品质量的研讨会。参加本次研讨会的利益相关者包括患者、医疗保健提供者、采购商、药房和付款人。这些利益相关者确定了未来工作和合作的三个关键领域：1.评估围绕质量的看法以改善沟通。2.提高透明度。3.制定质量评级。

图3.药品供应链中的利益相关者：6 P

三、QMM评级系统的注意事项

为药品生产商实施QMM评级计划需要FDA、行业和其他利益相关者之间建立协作和透明的伙伴关系。FDA成立了一个多学科、多中心的工作组，以促进QMM评级计划的开发。该工作组正在开发一个框架，使用交互式场地参与和监视情报来客观评估生产场地的QMM。在制定框架时，FDA正在考虑标准化评估工具、政策方法、行业激励措施、透明度和沟通。随着CDER开始制定QMM计划，参与的利益相关者已经开始确定要克服的关键挑战，以实现计划的成功。

1.CDER面临的主要挑战

CDER需要明确定义QMM评级的范围和含义。

FDA需要清楚地传达“质量阵列”（图2），并区分产品质量、工艺质量和质量管理。利益相关者需要清楚的是，评级反映的是生产场地的QMM，而不是产品的质量或用于生产产品的工艺。此外，利益相关者需要了解QMM评级的含义。

CDER需要说服采购商在决策中考虑QMM。

除了解释质量阵列外，CDER可能有必要向那些在决策时不经常考虑质量的利益相关者描述在购买决策中使用QMM评级的价值。

CDER需要将QMM评估与监管合规明确区分开来。

透明度、参与度和协作对于确保制药商了解QMM计划及其对药品质量和药品生产的影响至关重要。QMM评估和评级需要成为CDER监督功能，与确定是否符合监管标准分开。合规性是获得QMM评级的先决条件。在实践中，即使是最低的QMM评级也意味着生产场地至少符合最低监管标准。

CDER需要依靠采购商来了解他们的供应链。

FDA可能无法披露有关药品供应链的具体信息，并且可能不得不依靠采购商在招标或谈判过程中获取这些信息。在与采购商的对话中，FDA发现大多数采购商已经将供应链场地信息作为其决策过程的一部分。

CDER需要市场来奖励来自具有更高QMM厂房设施的产品。

利益相关者提到了在参与期间对与较高QMM相关的采购成本的担忧。在采购决策中使用QMM评级应激励长期的持续改进，但不会在短期内将生产商赶出市场和/或显著提高采购成本。当然，一旦实现更高的QMM，就可以实现长期的成本节约。“一次成功”的药品生产减少或消除了：1.生产商与超标批次或产品召回相关的成本，以及2.与应对短缺相关的医疗机构成本。

CDER需要解决在决策中使用QMM评级的潜在风险。

一些医疗保健专业人员表示，他们不想负责做出比较质量的决定。其他人表示担心在与患者护理相关的决策中使用QMM评级相关的责任和风险（例如，从评级较低的厂房设施提供药物引起的问题）。一些医疗保健专业人士还质疑是否允许制药企业在营销其产品时使用QMM评级。

2.QMM评级计划的关键要素

质量文化必须是成熟质量管理的基础。

质量文化是一种环境，在这种环境中，负责监督和控制生产的人对质量负责。尽管文化必须由高层领导，但组织的各个级别的员工都必须为质量承诺做出贡献。质量文化对于实现高水平的QMM是必要的。

QMM评估工具必须是客观和跨生产场地一致的，并且与产品或运营规模无关。

QMM评估可由FDA或适合对不同生产场地进行此类评估的第三方承包商进行。此外，QMM评估的范围和含义必须不同于确定CGMP合规性（即寻找高于满足最低监管要求的行为和指标）。在现场QMM评估之间，质量量度等信息可以更常规地提交给FDA，以增强和支持对现场QMM评级的持续信心。

标准化的QMM评估工具必须经过验证。

QMM评级必须在进行评估的人员之间可靠且一致，但最终的QMM评级不会仅基于现场评估的结果。其他内部或外部数据可用于补充最终QMM分数的评估结果，例如药品短缺历史、过去的监督检查结果、质量量度和现场警示报告/生物制品偏差报告。

必须有明确的措施来激励行业实现更高的QMM。

供应中断和短缺会产生影响整个药品供应链的成本。与QMM相关的生产商的潜在监管和经济激励措施必须明确，激励措施可能包括减少检查频率、增加批准后变更的监管灵活性以及改进供应链洞察力。此外，采购商必须愿意在其购买决策中考虑QMM评级，并且可能会为具有更稳健供应链的产品支付稍高的费用。

透明度对于建立QMM评级系统至关重要。

了解该计划的意图以及对药品短缺和患者结果的最终影响对于说服制药商采用QMM评级系统至关重要。如果评级的含义没有明确定义，公众对生产商QMM的认识可能会导致不确定性。对QMM评级系统含义的普遍理解将有利于所有利益相关者。需要与公众进行更广泛的沟通，以提高质量的重要性并保持公众对其药品的信任。

四、QMM：迈向21世纪药品质量的必要步骤

表1. 对利益相关者的好处

FDA QMM计划的长期影响可能是深远的：市场的透明度可以为美国顶级生产商（无论大小）提供竞争优势，从而有可能使他们增加市场份额并增加劳动力投入。具有较高QMM的生产商专注于持续改进，因此更有可能采用先进的生产技术，这些技术可以提高行业的能力和稳健性，并促进国内制药生产的扩张。利益相关者的潜在利益是显而易见的：具有较高QMM的生产商获得市场认可；采购商和付款人对他们购买或报销的药品的供应链有更多的了解和信心；患者、药房和医疗保健专业人员在更低的药品短缺风险下获得药品。每个人都会对下一剂药更有信心。

参考资料：

1. FDA. Drug Shortages: Root Causes andPotential Solutions 2019 [Available from: https://www.fda.gov/media/131130/download.]

2. Fuhr T, Gonce A. Flawless: FromMeasuring Failure to Building Quality Robustness in Pharma: McKinsey; 2014.

3. Yu LX, Kopcha M. The future ofpharmaceutical quality and the path to get there. Int J Pharm.2017;528(1-2):354-9.

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