研究报告 | 靶向GITR在研药物一览

时间:2022-04-20 18:14:40   热度:37.1℃   作者:网络

01 GITR靶点简介

糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白(Glucocorti-coid-inducedTNF receptor-related protein,GITR/TNFRSF18)属于肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族,其配体为GITRL/TNFSF18。GITR主要表达于胸腺、脾和淋巴结中的T淋巴细胞,在小鼠中GITR持续高表达于Treg细胞,尽管静息状态的NK细胞、效应T淋巴细胞、B淋巴细胞中GITR表达水平很低,但细胞活化后GITR表达显著增加。GITRL主要表达于抗原呈递细胞,包括内皮细胞、树突细胞(DC)、巨噬细胞等。

作为重要的T淋巴细胞协同刺激分子,GITRL可以直接与GITR特异性结合,也可以被酶切后形成可溶性胞外段与GITR特异性结合,不仅具有促进效应T淋巴细胞增殖与细胞因子分泌的作用,还具有调控Treg增殖和抑制效应T淋巴细胞的功能,从而发挥调控效应T淋巴细胞功能的作用。因此,对于肿瘤免疫治疗,活化T细胞表面的GITR是较有前景的治疗手段之一。

图:GITR/GITRL示意图

02 GITR在研药物一览

鉴于GITR潜在的抗肿瘤作用,多家制药企业将目光投入GITR单抗的研发,大多数药物仍处于早期研究阶段,尚无产品获批上市。国内信达生物布局了GITR单克隆抗体,IBI102于2020年10月获默示许可批准。

(1)BMS 986156是BMS在研的一款GITR激动剂,目前处于临床Ⅱ期。2020年,JAMA杂志公布了BMS 986156的Ⅰ期临床试验结果。研究共纳入292名晚期实体瘤患者,34名患者每2周接受10~800mg的BMS 986156单药治疗;258名患者每两周接受30~800mg的BMS-986156和240mg~480mg的O药治疗。

试验结果显示,单药治疗组中并未观察到客观缓解,34%的肿瘤患者疾病稳定(SD),未发生3级及以上TRAE。在联用组中,观察到2例完全缓解(CR=0.7%),均在240mg BMS 986156和240mg O药组中;PR=7.4%(19/258)。总的来说,BMS 986156与O药联用实现7.5%的客观缓解率,DCR达39.84%。安全性方面,24名患者(9.3%)经历了3-4级TRAE,未发生5级TRAE。

图:BMS986156单药组与联用组试验结果

数据来源:JAMA

(2)AMG228是安进研发的一款靶向GITR人源IgG1单克隆抗体,适应症为实体瘤。在AMG228的一项Ⅰ期试验中,研究人员纳入30名晚期肿瘤患者,包括非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、黑色素瘤等。AMG228每三周注射一次,结果显示,药物的安全性良好,即使在最高剂量组(1200mg)也未出现剂量限制性毒性(DLT),但单药治疗未展现出抗肿瘤活性。考虑到AMG228平庸的疗效,安进已终止了该品种的研发。

图:AMG228疗效数据

数据来源:PubMed

(3)MK-1248是默克公司研发的一款GITR单抗,目前处于临床Ⅰ期。在2018ASCO上,默克披露了MK-1248的Ⅰ期临床试验结果。试验纳入37名患者,其中20名患者每三周一次接受MK-1248单药治疗,最大剂量为170mg;17名患者接受MK-1248和K药(PD-1抑制剂)的联合治疗,最大剂量为60mg,K药的剂量固定为200mg。

安全性方面,没有出现剂量限制性毒性,没有治疗相关性的死亡。疗效方面,单药组未观察到明显的缓解,15%的患者肿瘤保持稳定(SD);17名接受联合治疗的患者,客观缓解率达18%,其中1例实现完全缓解,两例部分缓解(PR=11.7%),DCR=41%。总的来说,MK-1248安全性良好,与PD-1抑制剂的联合疗法展现出一定的抗肿瘤活性。

(4)GWN-323是诺华研发的一款靶向GITR人源IgG1单克隆抗体,目前处于临床Ⅰ期。2021年,诺华披露了GWN-323的Ⅰ/Ⅰb期剂量递增试验结果,研究共纳入92名患者,其中,39名患者接受GWN-323单药治疗,最大剂量为1500mg;53名患者接受GWN-323和spartalizumab(PD-1单抗)治疗,GWN-323的最大剂量为750mg,spartalizumab剂量为100-300mg。

安全性方面,在GWN-323单药组,未观察到剂量限制性毒性。在联用组观察到3例三级以上剂量限制性毒性,包括呼吸衰竭、小肠梗阻。与治疗相关性毒性发生在82.1%的单药组以及77.4%的联用组。

疗效方面,在单药组,7名患者肿瘤保持稳定(SD=17.9%),未观察到明显的缓解。在联用组,客观缓解率(ORR)达7.5%,其中一名子宫内膜瘤患者出现完全缓解,3名患者实现部分缓解,14名患者疾病稳定,DCR达33.96%。

(5)TRX518是Leap Therapeutics公司研发的一款GITR激动剂,目前处于临床Ⅱ期。TRX518的独特设计在于敲除了Fc端,以防止抗体药物误伤表达GITR受体的细胞,提升了药物的安全性。公司指出,Fc端敲除的GITR激动剂相比具有Fc端的GITR激动剂,不仅安全性提升,而且疗效方面也具有显著优势。

001是公司开展的一项针对TRX518的单药试验,研究未达到MTD,仅发生少量TRAE,疗效方面,研究表明在部分患者身上发现免疫系统的激活。此外,在公司开展的另一项TRX518单药试验中(003),一例肝细胞癌患者实现了部分缓解,肿瘤大小减少47%,PR=5%(1/20)。

TRX518单药疗效数据十分有限,公司认为TRX518本身不能逆转成熟细胞中的T细胞衰竭,但添加PD-1抑制剂可以克服这一障碍。公司进一步探索了TRX518与PD-1抑制剂的联合疗法,包括帕博利珠单抗和纳武利尤单抗。一名接受TRX518与K药的食管鳞癌患者出现完全缓解,缓解持续时间已接近2年;一名接受TRX518与O药的尿路上皮癌患者出现部分缓解,缓解持续时间达6个月。

在2019年11月,公司宣布降低TRX518研发的优先级别。目前,在公司官网,已难寻TRX518的踪迹,公司将研发聚焦于靶向DKK1的拮抗剂DKN-01。

(6)国内布局GITR靶点的企业较少,信达生物的IBI102是一款抗GITR单克隆抗体,2020年10月10日获临床默示许可,拟用于晚期恶性肿瘤。

小结

目前,全球布局GITR激动剂的企业较少,国内仅信达生物的IBI102于2020年底获批临床。从疗效的角度,GITR激动剂单药疗效十分平庸,Leap Therapeutics认为GITR激动剂无法逆转成熟T细胞衰竭,因此难以实现疾病缓解。

与PD-1抑制剂的联用方案或许是GITR激动剂保命的策略,诺华的GWN-323联用PD-1抑制剂治疗一名子宫内膜患者实现完全缓解,展现出一定的治疗前景。总的来说,作于一款免疫检查点激动剂,针对GITR靶点可开发的适应症广阔,但目前仍然面临诸多临床挑战。

来源:新浪医药。

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