作者：识林-木兰

FDA将在4月21-22日召开肿瘤药物专家咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）会议讨论投票，“针对是否应该要求企业通过随机对照试验数据以作为支持有效性和安全性的实质性证据，来批准PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）抑制剂？”，这将决定PI3K 抑制剂类产品在血液系统恶性肿瘤中未来发展的命运。

2个月前，信达PD-1受阻于ODAC，在国内引起轩然大波，ODAC却步伐依旧。此次PI3K会议的特殊之处在于，这不是一个产品或者一项临床试验的得失，其背后，是FDA基于靶点机制，对其临床研究设计、临床终点选择的整体考量。也许，这又是一次国内创新药企业充分领会FDA监管导向的宝贵一课。

本文将目前公开信息略作总结，供用户了解背景。

ODAC的议题聚焦于核心问题

原计划召开2天的会议：

• 第一天讨论：针对是否应该要求企业通过随机对照试验数据以作为支持有效性和安全性的实质性证据，来批准PI3K抑制剂？

• 第二天讨论

– 由 TG Therapeutics, Inc. 提交的umbralisib和ublituximab的补充新药申请，这两种产品联合用于治疗慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的成年患者–现有 umbralisib 适应症，加速批准的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤成年患者

现在“umbralisib和ublituximab联合用于治疗慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的成年患者”补充申请的讨论已经取消，TG已经撤回了该补充申请。

ODAC将讨论FDA批准的4种PI3K抑制剂用于各种血液肿瘤，包括吉利德的Zydelig，拜耳的Aliqopa，SecuraBio的Copiktra和TG的Ukoniq。PI3K曾被认为是癌症“主要调节剂”的途径的一部分，但PI3K抑制剂因毒性问题、剂量优化不足、单臂研究的试验设计限制和总体生存趋势而受到质疑。FDA已批准4个PI3K抑制剂用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和边缘区淋巴瘤(MZL)患者。目前正在开发B细胞和T细胞非霍奇金淋巴瘤等适应症。但部分产品中已经撤销了部分适应症，吉利德取消了Zydelig的复发性滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞白血病的适应症，理由是该药物的确证性试验招募的“持续挑战”。

似曾相识的会前铺垫？

4月14日，FDA肿瘤学卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）官员Nicholas等人在《柳叶刀-肿瘤学》上发文：

血液系统恶性肿瘤中PI3K抑制剂的开发计划突出了与当前在单臂试验中使用总体缓解率（ORR）来支持加速批准的范式相关的挑战。通常，在为随后的单臂试验选择最大或接近最大耐受剂量以加速批准之前，进行剂量探索研究是有限的。

文中还总结了FDA 批准的用于血液系统恶性肿瘤的 PI3K 抑制剂的现状：

另外，在ODAC会议资料中，FDA提交了一份93页的简报。

简报中，FDA指出，6项随机对照试验显示的结果一致性是前所未有的——在PFS的优势或潜在优势的背景下，总生存期下降。总体生存信息是早期的并且代表的事件数量很少，但是，FDA在多个试验中观察到了相同的模式。此外，在每项试验中，由于PI3K抑制剂组的不良事件导致的死亡率较高，这表明对总生存期的潜在损害可能是由于毒性。多项评估PI3K抑制剂单药使用或与其他药物联合使用的随机试验已显示出显著毒性，随机分配到PI3K抑制剂组的患者通常会出现致命不良事件（AE）、严重AE、≥3级AE和AE相关的发生率增加治疗中止或调整。在单药治疗试验中，致命AE范围为1%-5%，≥3级AE为51%-85%，严重AE为26%-65%，停药率高达35%。

FDA认为，PI3K 抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的使用经验说明了当前在单臂试验中使用 ORR 来支持初步批准的范式所面临的挑战：

剂量优化：在为随后的注册试验选择最大或接近最大耐受剂量时，对较低剂量的探索有限。尽管与此类药物相关的AE存在暴露-反应关系，但不一定观察到疗效的暴露-反应关系。更强有力的剂量探索试验以阐明ORR和毒性之间的关系，可能会避免选择毒性过度的剂量，从而导致OS的相关趋势。在Optimus项目下，目前FDA建议强调在开始注册试验之前需要表征剂量反应和安全性评估。

单臂试验局限性：在某些情况下，通过选择单臂研究设计进行初始注册，不进行进一步剂量探索的后果变得复杂。来自单臂试验数据的安全性分析因缺乏对照而令人困惑，这可能会给将AE准确归因于药物或潜在疾病带来挑战。由于申办者可能会在未仔细考虑获益-风险分析的情况下选择达到最高ORR的剂量，因此毒性是复杂的，并可能导致在这些药物的多个RCT中反复出现令人担忧的OS结果。此外，虽然单臂试验允许评估ORR，但它们无法准确评估PFS和OS。随机试验是控制混杂因素并允许评估PFS、OS和患者报告结果等重要指标的最有效方法。

OS终点重要性：应全面收集和分析OS数据，因为OS是确定收益风险的重要指标，尤其是对于具有显著毒性的产品。应前瞻性地计划随机试验，以充分评估生存率和其他临床益处测量值。

【参考资料】

[1] FDA Briefing Information for the April21, 2022 Meeting of the Oncologic Drugs Advisory Committee

[2] Nicholas C Richardson, et al. The sagaof PI3K inhibitors in haematological malignancies: survival is the ultimatesafety endpoint. Lancet Oncol. 2022 Apr 13;S1470-2045(22)00200-5. doi:10.1016/S1470-2045(22)00200-5.

[3] Kyle LaHucik. FDA reviewers plot casefor randomized data on blood cancer PI3K inhibitors ahead of advisory meeting. EnpointsNEWs.2022.04.19

[4] Amber Tong. When OS is the 'ultimatesafety endpoint': FDA leaders question single-arm trials amid scrutiny of PI3Kdrugs for blood cancer. EnpointsNEWs. 2022.04.18

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[1]idelalisib 联合苯达莫司汀与利妥昔单抗 vs 安慰剂联合苯达莫司汀与利妥昔单抗治疗未治疗的慢性淋巴细胞白血病；idelalisib 联合利妥昔单抗 vs 安慰剂联合利妥昔单抗治疗复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤；idelalisib 联合苯达莫司汀与利妥昔单抗 vs 安慰剂联合苯达莫司汀与利妥昔单抗治疗复发性或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤。

[2]Gilead Sciences. Important drug warning: decreased overall survivaland increased risk of serious infections in patients receiving Zydelig(idelalisib). March, 2016.http://cllsociety.org/docs/Zydelig%20Safety%20Update.pdf (accessed Feb 16,2022).

[3]Matasar MJ, Capra M, Özcan M, et al. Copanlisib plus rituximabversus placebo plus rituximab in patients with relapsed indolent non-Hodgkinlymphoma (CHRONOS-3): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3trial. Lancet Oncol 2021; 22: 678–89.

[4]Secura Bio. Correction of drug information: updated overallsurvival data for Copiktra (duvelisib) in patients with relapsed/refractory(R/R) chronic lymphatic leukemia (CLL) and small lymphocytic lymphoma (SLL).March 18, 2022. https://copiktrahcp.com/notice-to-hcps/ (accessed March 18,2022).

[5]Gribben JG, Jurczak W, Jacobs RW, et al. Umbralisib plusublituximab (U2) is superior to obinutuzumab plus chlorambucil (O+Chl) inpatients with treatment naïve (TN) and relapsed/refractory (R/R) chroniclymphocytic leukemia (CLL): results from the phase 3 Unity-CLL study. Blood2020;

136 (suppl 1): 37–39 (abstr).