一项新的研究表明，基因疗法可能能够预防或逆转皮特-霍普金斯综合征（自闭症）的许多有害影响。

本·菲尔波特（Ben Philpot）博士的UNC神经科学中心实验室的一项新研究发现，恢复失去的基因活性可以预防皮特 - 霍普金斯综合征动物模型中的许多疾病迹象，这是一种罕见的单基因神经发育疾病。

皮特-霍普金斯综合征（自闭症）是一种罕见的遗传病，由18号染色体上TCF4基因突变引起。Pitt-Hopkins 综合征的特征是发育迟缓、潜在的呼吸问题（如发作性过度通气和/或清醒时屏气）、复发性癫痫发作/癫痫、胃肠道困难、言语不清和独特的面部特征。被诊断患有皮特霍普金斯综合征的儿童通常具有快乐而活泼的态度，经常微笑和大笑。

皮特-霍普金斯综合征在一般人群中的患病率尚不清楚。然而，一些估计认为皮特 - 霍普金斯综合征的频率在1/34，000和1/41，000之间。这种疾病影响男性和女性，并不局限于一个单一的种族群体。

皮特霍普金斯综合征被归类为自闭症谱系障碍，一些患有自闭症的人被诊断患有自闭症，“非典型”自闭症特征和/或感觉统合功能障碍。许多研究人员认为，治疗皮特霍普金斯综合征将导致类似疾病的治疗，因为它与自闭症和其他疾病的遗传联系。

北卡罗来纳大学医学院的研究人员首次表明，产后基因治疗可能能够预防或逆转皮特 - 霍普金斯综合征的许多负面影响，这是一种罕见的遗传疾病。严重的发育迟缓，智力障碍，呼吸和运动异常，焦虑，癫痫和中度但独特的面部异常都是这种自闭症谱系障碍的症状。

科学家们在eLife杂志上发表了他们的发现，他们创造了一种实验性的基因疗法样技术，以恢复皮特霍普金斯综合征患者基因缺陷的正常功能。该药物阻止了疾病指标的发作，例如焦虑样行为，记忆障碍以及新生小鼠中受折磨脑细胞中的异常基因表达模式，否则这些模式将模拟该综合征。

“这第一个，原理证明的证明表明，恢复皮特 - 霍普金斯综合征基因的正常水平是皮特 - 霍普金斯综合征的可行疗法，否则没有特定的治疗方法，”资深作者Ben Philpot博士说，他是北卡罗来纳大学医学院细胞生物学和生理学杰出教授，北卡罗来纳大学神经科学中心副主任。

大脑部分图像：通过AAV作为基因疗法传递给细胞的蛋白质Cre（绿色）。图片来源：Philpot Lab（UNC医学院）

大多数基因成对遗传，一个拷贝来自母亲，一个拷贝来自父亲。当TCF4基因的一个拷贝缺失或突变时，皮特 - 霍普金斯综合征在儿童中出现，导致TCF4蛋白水平不足。通常，这种缺失或突变在受孕前或在受孕后胚胎生命的最早阶段自发发生在亲本卵子或精子细胞中。

自1978年澳大利亚研究人员首次描述该综合征以来，全世界仅报告了约500例该综合征。但没有人知道这种综合症的真正患病率。一些估计表明，仅在美国就可能有超过10，000例病例。

由于TCF4是一种“转录因子”基因，是控制至少数百个其他基因活动的主开关，因此从发育开始就对其进行破坏会导致许多发育异常。原则上，通过尽早恢复正常的TCF4表达来预防这些异常是最好的治疗策略 - 但尚未经过测试。

Philpot的团队由第一作者Hyojin （Sally） Kim博士领导，他是Philpot实验室的研究生，在研究期间开发了一种皮特 - 霍普金斯综合征的小鼠模型，其中TCF4的小鼠版本水平可以可靠地减半。这个小鼠模型显示出许多典型的疾病迹象。从胚胎生命开始就恢复基因的全部活性完全阻止了这些迹象。研究人员还在这些初始实验中发现了证据，表明基本上所有类型的神经元都需要恢复基因活性，以防止皮特霍普金斯征的出现。

接下来，研究人员建立了一个概念验证实验，模拟了一种现实世界的基因治疗策略。在工程小鼠中，大约一半的小鼠版本的Tcf4的表达被关闭，研究人员使用病毒递送的酶在小鼠出生后再次在神经元中重新打开缺失的表达。对大脑的分析显示，在接下来的几周内，这种活动的恢复。

尽管与正常小鼠相比，接受治疗的小鼠的大脑和身体略小，但它们并没有发展出在未经治疗的皮特 - 霍普金斯模型小鼠中看到的许多异常行为。唯一的例外是先天筑巢行为，其中接受治疗的小鼠起初似乎异常，尽管它们的能力在几周内恢复正常。

该治疗至少部分逆转了在未经治疗的小鼠中看到的另外两种异常：由TCF4调节的基因水平改变以及在脑电图（EEG）记录中测量的神经元活动模式的改变。

“这些发现提供了希望，即未来的基因疗法将为皮特霍普金斯综合征患者提供显着的益处，即使产后交付;它不需要在子宫内进行诊断和治疗，“Kim说。

Philpot和他的实验室现在计划探索他们的策略在生命后期应用于Pitt-Hopkins小鼠时的有效性。他们还计划开发一种实验性基因疗法，其中人类TCF4基因本身将由病毒传递到皮特 - 霍普金斯小鼠模型中 - 这种疗法最终可以在患有皮特霍普金斯综合征的儿童中进行测试。

“我们将研究一种基因疗法，但我们在这里的结果表明，还有其他TCF4恢复方法可以起作用，包括提高剩余良好TCF4拷贝活性的治疗方法，”菲尔波特说。

该研究得到了皮特 - 霍普金斯研究基金会，国家神经疾病和中风研究所（R01NS114086），爱沙尼亚研究委员会和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院孤儿疾病中心（MDBR-21-105-Pitt Hopkins）的Ann D. Bornstein Grant的支持。