2022年6月21日，是第22个世界渐冻人日，也恰逢中国农历的夏至节气。在这个炎热的日子里，我们需要再次关注渐冻人这一逐渐被“冻住”的群体。

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渐冻症，世界五大绝症之一

渐冻症，即肌萎缩侧索硬化（ALS），是一种神经退行性疾病，主要表现为四肢和躯干肌肉进行性加重的肌肉无力和萎缩，逐渐失去运动功能，像被“冻住”一般。该病进展迅速，可使患者逐渐瘫痪直至死亡，多数患者死于呼吸肌无力导致的呼吸衰竭，患者平均预期寿命约2~5年。

据估计，ALS在全球范围内的发病率约为十万分之二。ALS病因至今不明，5%~10%的病例与遗传有关，另外可能涉及基因缺陷和环境等因素。

该病与癌症、艾滋病、白血病、类风湿被世卫组织列为“世界五大绝症”。我们熟知的物理学家霍金、武汉市金银潭医院院长张定宇、京东副总裁蔡磊都是渐冻症患者。

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疾病进展迅速VS新药研发缓慢

遗憾的是，全球治疗该病的手段和药物仍然十分有限，且多为控制症状，无法彻底治愈。因此，目前的临床治疗方案一方面是延缓疾病进展，另一方面是后期配置呼吸机、眼动仪等来提高患者生活质量。

迄今，临床上应用的主要有两种能够干预疾病进程的药物。第一个是1996年美国FDA批准的赛诺菲的利鲁唑（Rilutek）口服药；第二个是2017年美国FDA批准的日本田边三菱公司的依达拉奉（Edaravone）。

1999年，赛诺菲利鲁唑片剂在中国上市，商品名为“力如太”。国产利鲁唑由鲁南贝特制药、江苏恩华药业、万特制药（海南）等生产。

利鲁唑通过抑制脑内神经递质（谷氨酸及天冬氨酸）的释放，抑制兴奋性氨基酸的活性及稳定电压依赖性钠通道的失活状态来发挥其神经保护作用。研究证明利鲁唑可减少兴奋性递质的毒性作用，增加细胞的存活率，以此达到治疗目的。利鲁唑可将生存期延长2~3个月，但未报告对肌肉力量、神经功能有益。目前，利鲁唑片剂是国内渐冻人症临床上的主要口服药物。

依达拉奉是一种脑保护自由基清除剂。临床上多用于阻止脑梗塞的进展，缓解其伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡和脂质过氧化，清除自由基，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。在改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍发挥了重要作用。

2001年，日本田边三菱制药的依达拉奉首次获批上市，用于治疗脑卒中。2017年5月5日，该药静脉注射剂型获FDA批准用于治疗ALS，这是继利鲁唑之后20余年首个获批的ALS新药，研究认为该药的作用机制为通过降低氧化应激来延缓疾病进展。

2022年5月14日，美国FDA批准口服依达拉奉（Radicava ORS）上市，用于治疗ALS，患者用药方式更加灵活。

不过，依达拉奉对早期发病和疾病快速进展的患者有益，但是否能够延长生存期仍不清楚。

在利鲁唑和依达拉奉应用多年之后，ALS终于迎来了新的治疗药物。2022年6月13日，加拿大卫生部（Health Canada）附条件批准了Amylyx制药公司的Albrioza（又名AMX0035，PB-TURSO），用于治疗ALS，这是Albrioza在全球范围内的首个监管批准。临床数据显示，无论是作为单药治疗还是添加至ALS现有治疗方案中，与安慰剂组患者相比，Albrioza治疗组患者在功能结果方面显示出统计学意义和临床意义的改善。

本次批准的条件之一，是Amylyx公司需要进行验证性临床试验，进一步验证Albrioza在ALS患者中的疗效。目前，该公司已经开展名为PHOENIX的全球性3期临床试验，预计招募约600名ALS患者。试验的主要终点为患者生存期和功能评估。Amylyx预计这项临床试验将在2024年获得顶线结果。

同时，Albrioza还在接受美国FDA和欧盟EMA的审查。美国FDA已将Albrioza的审查周期延长3个月至2022年9月29日，以便进一步审查相关临床研究的额外分析。

截至目前，美国FDA已批准多款ALS药物治疗，但均是利鲁唑和依达拉奉的不同制剂，如Exservan（利鲁唑口腔膜剂）、Rilutek（利鲁唑片剂）、Tiglutik（利鲁唑混悬剂）、Radicava（edaravone，依达拉奉静脉注射液）、Radicava ORS（依达拉奉口服混悬液）。除此之外，再无新药。

新药研发的缓慢，与疾病发展的迅速，形成了鲜明对比。

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新疗法涌现，ALS患者迎来曙光

近年来，随着医学技术的不断发展，细胞治疗和基因治疗也逐渐应用到渐冻症的治疗当中。

研究表明，利用干细胞治疗ALS优势明显：干细胞具有分化为神经元样细胞及相关支持细胞的能力，可替代渐冻症中丢失的神经元和功能不良的星形胶质细胞；移植干细胞通过释放神经保护性营养因子、免疫调节物质来预防现有运动神经元的退化，改变渐冻症的毒性微环境。相比于其他干细胞，间充质干细胞因其来源丰富和采集方便的特点，被广泛采纳。

这方面进展较快的是BrainStorm的NurOwn，此为自体干细胞疗法，曾被认为有望成为全球首个上市的ALS干细胞疗法。不过，其III期临床数据显示，未能达到主要终点指标和关键次要终点。但BrainStorm认为，该药物在病情较轻的患者中存在诸多积极影响，BrainStorm坚持要求FDA对其继续审查。

另外一款值得关注的干细胞疗法是韩国Corestem公司的NeuroNata-R，该药物已于2014年在韩国获有条件批准用于治疗ALS。

此外，基因疗法也是一种极具潜力的治疗方式，主要策略包括反义寡核苷酸（ASOs）、RNA干扰（RNAi）、基因编辑、腺相关病毒（AAV）介导的基因递送等。

ASOs和RNAi都是通过靶向信使RNA介导其降解，进而降低靶基因的表达来发挥作用。这两种策略主要针对家族性渐冻症，这类渐冻症具有明确的突变基因，如SOD1、C9ORF72等。理论上讲，只要将突变基因消除，渐冻人的症状就会有所缓解，甚至完全恢复。

基因治疗进度最快的是Biogen/Ionis开发的针对SOD1的ASO药物tofersen。2021年10月17日，渤健宣布，tofersen治疗ALS的III期临床未达到主要终点（改良ALS功能评定量表[ALSFRS-R]从基线至第28周的变化），不过，在生物活性和临床功能的多个次要终点和探索性测定中发现了有利于tofersen的趋势。而且，早期启动tofersen治疗可导致SOD1-ALS患者运动功能、呼吸功能、肌力和生活质量的多个指标下降较少。

此外，tofersen还有一项III期试验（NCT0485698）正在进行中，针对尚未发展成ALS的SOD1突变患者，即探索tofersen的ALS预防作用。tofersen最终能否获批ALS适应症，以及针对哪类ALS人群，还需要看Biogen/Ionis与FDA的沟通以及tofersen的其他临床数据进展。

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结语

渐冻症是一种罕见病，相较于其他疾病而言，患者数量较少，市场空间有限，面对漫长的研发期和巨额的投入，企业想要收回成本甚至赚钱似乎并不容易，也因此，鲜少有企业对该类疾病抱有兴趣，这也是所有罕见病领域面临的问题。

不过，我国目前有将近20万ALS患者，他们的呼声已被越来越多的人听到。近年来，国家对罕见病领域也加大了关注和支持，相信，未来会有更多企业加入这一赛道，巨大的临床需求也将逐渐被满足。

参考资料：

亿欧网：“渐冻人孤儿药依达拉奉”狼来了，国内药企如何应对？

中科院中国科普博览：被冻住的“渐冻人生”，看科学家如何为他们“解冻”

丰硕创投：渐冻症的“解冻”希望在哪里？ALS临床管线、临床前融资项目梳理

生物谷：“渐冻人”口服新药！三菱田边Radicava ORS(依达拉奉口服混悬剂)获美国FDA批准!

生辉：干细胞疗法治疗渐冻症III期临床数据不佳，该初创股价暴跌70%