达布拉非尼、曲美替尼和羟氯喹在晚期 BRAFV600 突变黑色素瘤中的 I/II 期试验

时间:2022-10-27 08:59:15   热度:37.1℃   作者:网络

BRAF 和 MEK 抑制剂是 BRAFV600 突变性黑色素瘤患者的主要靶向治疗选择,在一线治疗中检测时生存率得到改善。然而,对 BRAF 和 MEK 抑制的耐药性仍然是一个主要问题,尤其是在 LDH 升高的患者中。随着分别采用免疫检查点抑制剂作为III期和IV期黑色素瘤的首选辅助和一线治疗,患者在肿瘤通常更大,更难治疗的二线或三线环境中接受靶向治疗是很常见的。自噬是 BRAFV600 突变癌症中 BRAF 和/或 BRAF 和 MEK 抑制的主要适应性抗性机制。氯喹衍生物如羟氯喹(HCQ),是溶酶体抑制剂,可有效阻断自噬通量。氯喹衍生物不仅仅是脱酸溶酶体的弱碱。事实上,它们是靶向疗法,在溶酶体中结合和抑制棕榈酰蛋白硫代酯酶1(PPT1),导致自噬抑制。之前已经进行了涉及羟氯喹(HCQ)和抗癌药物组合的临床试验。这些临床前和临床发现共同为在BRAFV600突变黑色素瘤中进行D + T和HCQ的多机构单臂I / II期试验提供了基本原理。在这里,研究者使用羟氯喹(HCQ)与达布拉非尼150mg bid和曲美替尼2mg qd(D + T)联合使用抑制自噬。

BAMM 试验的衔接图

方法:在四个HCQ + D + T中心进行了I / II期临床试验,用于晚期BRAFV600突变黑色素瘤患者。主要目标是推荐的II期剂量(RP2D)和>53%的一年无进展生存期(PFS)率。

Waterfall and Swimmer’s plots for dabrafenib, trametinib and HCQ:

结果: 34名患者对一年的PFS率是可评估的。患者人口统计如下:乳酸脱氢酶升高:47%;IV期 M1c/M1d: 52%;既往免疫治疗:50%。在第一阶段,没有剂量限制性毒性。HCQ 600 mg 口服,每日两次,D+T 是 RP2D。1年预可行性研究发生率为48.2%[95%可信区间(CI),31.0%-65.5%],预可行性研究的中位数为11.2个月(95%CI,5.4-16.9个月),缓解率为85%(95%CI,64%-95%)。完全 RR 为 41%,中位总生存期 (OS) 为 26.5 个月。在LDH升高(n = 16)的患者中,RR为88%,中位PFS和OS分别为7.3个月和22个月。

研究者评估的答复率:

综上所述,HCQ + D + T耐受性良好,并产生高RR,但不符合一年预可行性研究率的成功标准。接受预处理和升高的LDH患者比例很高,这是接受靶向治疗的患者中越来越常见的人群。在这个难以治疗的人群中,RR和PFS令人鼓舞。目前正在对 BRAFV600 突变性黑色素瘤伴乳酸脱氢酶升高且既往免疫治疗的患者进行 D+T + HCQ 或安慰剂的随机试验。

 

参考文献:Mehnert JM, Mitchell TC, Huang AC, Aleman TS, Kim BJ, Schuchter LM, Linette GP, Karakousis GC, Mitnick S, Giles L, Carberry M, Frey N, Kossenkov A, Groisberg R, Hernandez-Aya LF, Ansstas G, Silk AW, Chandra S, Sosman JA, Gimotty PA, Mick R, Amaravadi RK. BAMM (BRAF Autophagy and MEK Inhibition in Melanoma): A Phase I/II Trial of Dabrafenib, Trametinib, and Hydroxychloroquine in Advanced BRAFV600-mutant Melanoma. Clin Cancer Res. 2022 Mar 15;28(6):1098-1106. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3382. PMID: 35022320; PMCID: PMC8923957.

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