非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代谢紊乱的肝脏表型，范围从单纯的脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFLD和2型糖尿病具有共同的流行病学和病理生理特征。具体来说，高血糖与肝纤维化密切相关，而肝纤维化与NASH患者的肝硬化、肝细胞癌和预后相关。

迄今为止，很多抗糖尿病药物已经在NAFLD参与者中进行了测试。亚太、欧洲和美国协会的指南建议使用过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPAR γ)激动剂(吡格列酮)和胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1 RA)治疗合并NAFLD/NASH的糖尿病。然而，对于吡格列酮或注射GLP-1 RA也会引起一些胃肠道不良反应和药物负担，如体重增加、水肿、骨折和致癌。因为与安慰剂相比，所有这些抗糖尿病药物都显著降低了血糖水平，理论上肝脏组织的改善可能归因于血糖降低本身。

当二甲双胍无法实现血糖控制时，通常会选择钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂和磺酰脲类药物作为二线治疗。当存在二甲双胍禁忌证或不能耐受时，通常选择磺酰脲类药物作为一线治疗。

过去的研究表明，磺酰脲类药物与NAFLD的进展或不良结局（如肝细胞癌）有关，可能的机制是通过增加胰岛素分泌从而增加体重和SREBP-1c驱动的新生脂肪生成。但另一方面，磺酰脲类药物可以降低葡萄糖，从而降低碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）-1驱动的从头脂肪生成。因此，磺酰脲类药物可能对NAFLD/NASH的肝脏病理学同时产生积极和消极影响。

在3期试验中，卡格列净对血红蛋白A1c（HbA1c）的降低作用不亚于格列美脲。然而，SGLT2抑制剂和磺酰脲类药物对患有2型糖尿病的NAFLD患者在相似糖水平降低的情况下差异仍不确定。

研究者进行了一项为期48周的随机、开放标签、平行组试验，参与者均为活检证实的NAFLD患者。共有40名参与者被随机分配每天接受一次20 mg托格列净或0.5 mg格列美脲。主要结果是受试者在脂肪变性、肝细胞球囊化、小叶炎症和纤维化的组织学分类中的所有个体评分至少提高1分的百分比。次要终点是肝酶、代谢标志物和肝基因表达谱的变化。

与基线相比，肝脏相关参数、糖化血红蛋白和体重的变化

结果发现，托格列净组的纤维化评分有所改善（60%，P=0.001），而与基线相比，两组之间的变化无显著差异（P=0.172）。托格列净组脂肪变性（65%，P=0.001）、肝细胞球囊化（55%，P=0.002）和小叶炎症（50%，P=0.003）的组织学变量有所改善，而格列美脲组仅肝细胞球状化得到改善（25%，P=0.025）。肝脏基因表达谱显示，与组织学相关的能量代谢、炎症和纤维化特征可被托格列净逆转。

总之，本研究发现托格列净和格列美脲在较小程度上改善了2型糖尿病和NAFLD患者的肝脏组织学和代谢，且两种药物之间没有显著差异。而SGLT2抑制剂对肝脏组织学相关的能量代谢、炎症和纤维化特征的改善需要长期大规模临床试验进一步证实。

参考文献：Yumie Takeshita, Masao Honda, Kenichi Harada, et al; Comparison of Tofogliflozin and Glimepiride Effects on Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Participants With Type 2 Diabetes: A Randomized, 48-Week, Open-Label, Active-Controlled Trial. Diabetes Care 1 September 2022; 45 (9): 2064–2075. https://doi.org/10.2337/dc21-2049