MET抑制剂治疗药物大盘点

时间:2022-11-25 01:09:09   热度:37.1℃   作者:网络

近日,FDA授予vebrreltinib (appll -101)孤儿药称号(ODD),用于治疗伴有MET突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。vebrreltinib是一种新型的小分子激酶抑制剂,靶向c-MET,是1b类高选择性c-MET抑制剂。正在进行的全球2期SPARTA试验(NCT03175224)正在评估vebrreltinib在NSCLC和其他有MET突变的实体瘤患者中的疗效。今天,我们就来盘点一下MET抑制剂。

小靶点大潜力——MET

METex14是一种能够独立致癌的驱动基因,如下图所示,在NSCLC中,其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后,位列第四,发生率为3%-4%,与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%;而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤,占NSCLC的0.1%~0.5%。

MET靶点治疗百花齐放

当前MET抑制剂主要分成四种,Ia型小分子抑制剂(克唑替尼),Ib型小分子抑制剂(卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼),还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等;II型小分子抑制剂(卡博替尼、Merestinib和Glesatinib)以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等,如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab(JNJ-372)等,目前正在全球开展临床试验。

1克唑替尼治疗MET 14外显子跳跃突变,心有余力不足!

克唑替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),很多人对它知道更多的是用于治疗ALK或ROS1重排的晚期NSCLC,但其实克唑替尼也是首个证明可以治疗METex14的靶向药物(Ia型)。NCCN指南指出,克唑替尼在某些情况下可用于转移性METex14 NSCLC患者的治疗。PROFILE 1001研究是第一个正式评估克唑替尼对METex14 NSCLC患者疗效的试验。该研究为I期临床试验,共纳入65例MET 14外显子跳跃突变的初治和经治的NSCLC患者,接受克唑替尼治疗的整体ORR为32%,CR为5%,PR为27%;中位PFS和OS分别为7.3个月和20.5个月。亚组分析显示,初治患者(n = 24)的ORR为25%,经治患者(n = 41)的ORR为37%。最常见的与治疗相关不良反应(≥20%)为水肿,视力障碍,恶心,腹泻,呕吐,疲劳和便秘。

此外克唑替尼后续也开展了II期临床试验,治疗MET 14外显子跳跃突变,但整体疗效都不是很理想,ORR基本不足30%。这可能与克唑替尼本身的药物属性相关,它是ATP竞争性多靶点的TKI(type Ia),其靶点包括ALK/ROS1/MET 等酪氨酸激酶区域,但选择性较低,可能存在一些脱靶效应导致的不良反应,且疗效有待进一步提高。

2卡马替尼:首个获批用于治疗METex14的靶向药物

卡马替尼(Capmatinib,INC280)是一种是一种口服的高度选择性的Ia型MET抑制剂,也是FDA批准的首个针对METex14转移性NSCLC的靶向治疗药物(2020.5),获批的适应症为治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者,包括一线治疗(初治)患者和先前接受过治疗(经治)的患者。此次批准是基于II期的GEOMETRY mono-1研究结果。该研究是一项前瞻性,非随机,开放标签的II期研究,共招募94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC成人患者,经双盲独立审查委员会(BIRC)评估卡马替尼一线治疗的总缓解率为68%,先前接受过一种治疗方案的患者ORR为48%,先前经历过两种以上方案的METex14患者ORR为41%。中位反应持续时间分别为12.6个月和9.7个月。结果显示,无论患者既往是否接受过治疗(一线和后线),Capmatinib均能带来显著治疗效果。但是无进展生存(PFS)不是特别长,仅4个月左右,所以我们也期待该药后面更多的数据。此外,卡马替尼还显示出很好的颅内反应。GEOMETRY mono-1试验中,有13位具有神经放射学数据的患者,有92%的患者合并颅内转移,54%的患者显示出很好的颅内反应(31%的患者显示出完全缓解)。在所有接受卡马替尼治疗的患者中,最常见的AE(任何原因;≥20%)为外周水肿,恶心,呕吐,血肌酐增加,呼吸困难,疲劳和食欲不振。

3特泊替尼:第二款获批用于METex14的靶向药物

Tepotinib(特泊替尼)是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂,已在美国和日本获批。2021年2月3日,FDA加速批准Tepotinib上市,用于治疗携带MET外显子14(METex14)跳跃突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。NCCN V4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。同样作为一级优先推荐的还有卡马替尼。

该药物获批是基于II期VISION试验结果,该试验是一项前瞻性,非随机,开放标签的II期研究,共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者,每天给予Tepotinib(500mg/d)。独立审查委员会(BIRC)确定的未接受过治疗的METex14NSCLC患者ORR为43%(95%CI,32-56),mDOR为10.8个月(95%CI,6.9个月-NE);经治的METex14NSCLC患者的ORR为43%(95%CI,33-55),mDOR11.1个月(95%CI,9.5-18.5个月)。最常见的不良反应(任何原因;≥20%)是水肿,疲劳,恶心,腹泻,血肌酐增加,肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。

2021 ELCC大会更新了VISION II期研究中队列A(MET14外显子跳跃突变人群)的疗效数据。在152例患者中,tepotinib治疗的ORR达到44.7%,其中初治和经治患者的ORR相似(均为44.9%)。总人群的中位DOR为11.1个月,初治和经治人群的数据相似(10.8个月和11.1个月);中位PFS为8.9个月(初治8.5个月,经治10.9个月)。颅内转移患者的ORR为47.8%,中位DOR为9.5个月,中位PFS为9.5个月。安全性方面,需要注意的是,Tepotinib也报道了约4%的患者发生了间质性肺病。

4赛沃替尼:中国上市的首款MET抑制剂

Savolitinib(赛沃替尼)是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂。2021年6月22日晚间,中国国家药品监督管理局(NMPA)官网显示,和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼(savolitinib,曾用名:沃利替尼)已在中国获批,这意味着中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂,这也是全球获批的第3款MET抑制剂。该药的上市申请是基于一项单臂II期研究结果。2020 ASCO报道该研究共纳入70例接受savolitinib治疗的METex14 PSC(36%)或其他NSCLC组织类型国内肺癌患者,24.3%的患者合并脑转移,57%合并淋巴结转移,60%的患者先前接受过治疗,患者基线水平较差。截至2020年3月31日,结果显示,Savolitinib的疗效非常不错,ORR达到49.2%,疾病控制率(DCR)达到93.4%,缓解持续时间(DoR)达到9.6个月。其中未经治疗的患者(n = 24),ORR为54.2%(95%CI,32.8-74.5),mDOR为6.8个月(95%CI,3.8个月-NE)。经治患者ORR为46.0%(95%CI,29.5-63.1),mDOR未达到。常见的与治疗相关的不良反应(≥20%)为周围性水肿,恶心,AST / ALT升高,呕吐和低白蛋白血症。总体来说,3个MET-TKI,卡马替尼、特泊替尼和沃利替尼在治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC ORR均达到40%~50%,初治患者的ORR最高接近70%,PFS最长可达9~10个月。

5伯瑞替尼

9 月 14 日,CDE 官网显示,北京浦润奥生物科技有限责任公司的伯瑞替尼肠溶胶囊上市申请拟纳入优先审评,用于具有间质-上皮转化因子(MET)外显子 14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

伯瑞替尼(Bozitinib)是一款有效的高选择性c-MET抑制剂,优异的活性使其从众多在研药物中脱颖而出。CDE官网2月22日公示,北京浦润奥生物科技有限责任公司旗下c-MET抑制剂伯瑞替尼已纳入拟突破性治疗品种,拟定适应症为c-Met外显子14突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。此次纳入突破性治疗是基于在2020年AACR会上公布的Ⅰ期临床研究显示,该产品在36位可评估疗效的患者中,客观缓解率(ORR)达到30.5%(11/36) ,疾病控制率(DCR)为94.4% (34/36)。

6ORR 53.8% 新型ADC展现非凡抗癌潜力

1月4日,美国FDA授予靶向c-Met的抗体偶联药物(ADC药物)telisotuzumab vedotin (Teliso-V) 突破性疗法资格,用于治疗晚期/转移性表皮生长因子受体 (EGFR) 野生型、c-Met过表达、疾病在铂类治疗期间或之后进展的非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)患者。

此次BTD认定是基于一项正在进行的II期LUMINOSITY (Study M14-239)研究数据支持。该研究旨在确定最适合接受Teliso-V单药二线或三线治疗的c-Met过表达NSCLC人群,然后进一步评估在选定人群中的疗效。

在EGFR WT非鳞状NSCLC患者中,c-Met表达高水平组ORR为53.8%,c-Met表达中等水平组ORR为25.0%。

Teliso-V单药治疗既往经治c-Met过表达NSCLC患者的随机III期TeliMET NSCLC-01 (study M18-868)  研究也正在进行中。Teliso-V是全球首个进入III期临床的c-Met ADC。此外,该ADC 与厄洛替尼或纳武利尤单抗联合用于 c-Met 阳性 NSCLC 患者的 1/1b 期试验 (NCT02099058) 也在进行中。

7TPX-0022:治疗MET的后来者,更期待在肺癌之外的癌种疗效

TPX-0022是一种口服I型MET抑制剂,其全新的大环结构可抑制MET、CSF1R和SRC基因靶点突变。该药已在美国获批新药临床申请,在TPX-0022年初公布的SHIELD-1一期研究中,发现在15例患者可评价疗效,10例初治患者中,5例PR,整体ORR为33.3%,包括3例胃癌1例结肠癌1例肺癌;在5例经治的患者中,3例非小细胞肺癌SD。

8治疗MET突变的三大II型抑制剂以及两大MET靶点的抗体

此外治疗MET突变的还有II型小分子抑制剂,一般为多靶点TKIs:卡博替尼(XL-184)、Merestinib、Glesatinib.I,此外两大MET抗体是Sym015和 Telisotuzumab vedotin。

Sym015是针对 MET 的人源化抗体,可使 MET 降解,2020 年 ASCO 报道了 12 例 MET外显子14突变接受Sym015治疗, 剂量为 18mg/kg,第一 周期第一天,之后 12 mg/kg ,每 2 周一次。其中3例患者获得PR,6例患者SD,安全 性方面,TRAE 发生率为 42.2%,TRAE≥3 级发生率为 13.3%。没有患者因 TRAE 停药或死亡。≥10%的患者中最常见的 TRAE 是疲劳(13.3%)和周围水肿 (11.1%)。

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