在中国，心血管疾病是导致死亡的主要原因。以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，“坏胆固醇”）升高为特征的高胆固醇血症是导致心血管疾病的主要原因之一。降低LDL-C水平是治疗高胆固醇血症、预防心血管疾病的基石。他汀类药物可有效降低LDL-C水平，目前已经被广泛应用于临床。不过，部分心血管高危或极高危的高胆固醇血症患者需要额外的非他汀类药物治疗才能达到LDL-C控制目标。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂可显著降低LDL-C水平，推荐用于心血管高危或极高危的高胆固醇血症人群。

Tafolecimab是一种新型全人源IgG2 PCSK9单克隆抗体。该疗法在1期临床试验中显示出良好的安全性和有效性。近期发表于JACC: Asia的一项研究（CREDIT-4），评估了tafolecimab在心血管高危或极高危的中国高胆固醇血症患者中的疗效和安全性。结果显示，tafolecimab 450 mg每4周一次给药是安全的，并表现出显著和持久的降脂疗效。该研究的通讯作者为北京大学第一医院霍勇教授。

截图来源：JACC: Asia

这项随机、双盲、安慰剂对照、3期研究，在2021年2月~2022年1月期间纳入中国32个研究中心、根据Simon Broome标准诊断为杂合子家族性高胆固醇血症（较为常见的高遗传性疾病）或心血管高危或极高危的非家族性高胆固醇血症患者，并将这些患者（n=303例）按2：1比例随机分配接受tafolecimab 450 mg每4周一次（n=205）或安慰剂（n=98），并联合他汀类药物进行为期12周的双盲治疗。在12周的双盲治疗期后，接受tafolecimab治疗的患者继续接受开放标签tafolecimab 450 mg每4周一次治疗，接受安慰剂治疗的患者交叉接受开放标签tafolecimab 450 mg每4周一次治疗，持续12周，随后进行4周的安全随访。

患者入组标准为：年龄为18岁~75岁，LDL-C水平≥1.8 mmol/L。研究主要终点为LDL-C水平从基线至第12周的百分比变化。关键次要终点包括达到LDL-C降低≥50%、LDL-C<1.8 mmol/L、LDL-C<1.4 mmol/L的患者比例。其他次要终点包括达到LDL-C<1.4 mmol/L的极高危患者比例、达到LDL-C<1.8 mmol/L的高危患者比例以及非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）、载脂蛋白B和脂蛋白（a）水平从基线至第12周的百分比变化。

Tafolecimab治疗使LDL-C水平稳健和持久降低。从基线至第12周，tafolecimab组LDL-C水平的平均百分比变化为-68.9%（SE 1.4%），安慰剂组为-5.8%（SE 1.8%）（估计治疗差异[ETD]：-63.0%[95% CI：-66.5%~-59.6%]，P<0.0001）。

 ▲从基线至第12周，LDL-C水平的变化（图片来源：参考资料[1]）

第12周时，与安慰剂组相比，tafolecimab组达到LDL-C降低≥50%、LDL-C<1.8 mmol/L和LDL-C<1.4 mmol/L的患者显著更多（所有P<0.0001）。此外，在极高危人群中，tafolecimab组有128例（87.1%，n=147）患者达到LDL-C<1.4 mmol/L，而安慰剂组对应的为1例（1.3%，n=75）。在高危人群中，tafolecimab组有50例（94.3%，n=53）患者达到LDL-C<1.8 mmol/L，而安慰剂组没有患者（0%，n=23）达到LDL-C＜1.8 mmol/L。

LDL-C水平降低的同时，其他血脂成分也明显改善。第12周时，与安慰剂组相比，tafolecimab治疗显著降低非HDL-C、总胆固醇和载脂蛋白B水平（所有P<0.0001）。此外，脂蛋白（a）水平也有显著改善。从基线至第12周，tafolecimab组脂蛋白（a）水平的平均百分比变化为-45.4%（SE 3.1%），而安慰剂组为-11.5%（SE 3.9%）（ETD：-33.9%[95% CI：-42.2%~-25.7%]，P<0.0001）。

Tafolecimab耐受性良好，总体安全性良好。在双盲治疗期间，tafolecimab组的不良事件发生率低于安慰剂组（tafolecimab组41.5% vs. 安慰剂组54.1%）。双盲治疗期间，最常报告的不良事件包括尿路感染和高尿酸血症。

总的来说，在杂合子家族性高胆固醇血症或心血管高危或极高危的非家族性高胆固醇血症患者中，tafolecimab 450 mg每4周一次给药是安全的，且表现出显著和持久的降脂效果。第12周时，tafolecimab治疗使LDL-C水平显著降低了约70%，达到LDL-C<1.8 mmol/L、LDL-C<1.4 mmol/L和LDL-C水平降低≥50%的患者显著更多。由于tafolecimab稳健的降脂疗效和良好耐受的安全性特征，该疗法可为这些患者提供一种新的治疗选择。

该研究同期社论指出，tafolecimab 450 mg每4周一次，对于降低LDL-C安全有效。此外，与PCSK9抑制剂（阿利西尤单抗和依洛尤单抗，每2周注射一次）相比，tafolecimab每4周注射一次具有显著优势，可维持LDL-C水平降低的时间更长，且降低注射次数有助于提高患者的用药依从性。不过更大样本量和更长双盲治疗期研究仍需要进一步进行，以评估tafolecimab对不同族裔个体心血管事件的影响。

参考资料

[1] Litong Qi, et al., (2023). Tafolecimab in Chinese Patients With Hypercholesterolemia (CREDIT-4): A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial. JACC: Asia, DOI: 10.1016/j.jacasi.2023.04.011

[2] Jian-Jun Li. (2023). Tafolecimab, a Novel Member of PCSK9 Monoclonal Antibodies, Is Worth Expecting in a Chinese Population. JACC: Asia, DOI: 10.1016/j.jacasi.2023.06.002