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Science：星形胶质细胞的分子多样性

时间：2022-12-01 21:00:40 热度：37.1℃ 作者：网络

内容探索基础生物学和开发治疗中枢神经系统疾病的新治疗策略，详细了解中枢神经系统的所有细胞类型至关重要。近日，BaljitS.Khakh团队利用全脑成像、星形细胞-神经元密度、标记物表达、星形细胞特异性和组织基因表达、单细胞基因表达、星形细胞形态以及利用生物信息学方法，研究了小鼠中枢神经系统中星形细胞的区域多样性和主要信号通路。他们的成果发表在最新一期的Science杂志上，名为“Molecularbasis of astrocyte persity and morphology across the CNS in healthand disease

中枢神经系统(CNS)包含大量的胶质细胞。其主要类型是星形胶质细胞。星形胶质细胞遍布整个中枢神经系统，发挥关键的体内平衡功能，并显示出复杂的“浓密”形态。与高度多样化的CNS神经元不同，星形胶质细胞在历史上一直被认为在很大程度上是同质的，作为一种无处不在的“胶水”。目前尚未对任何物种的CNS中的星形胶质细胞多样性、相似性或形态进行广泛评估。因此，我们需要了解星形胶质细胞之间的分子相似性和差异，以确定它们如何影响星形胶质细胞形态，并确定这些特性如何影响疾病状况

星形胶质细胞的细胞学和解剖学

本文研究了成年小鼠中枢神经系统13个区域的星形胶质细胞（图1A）。通过FAST扫描星形胶质细胞中表达tdTomato的小鼠（图1B），对其进行全脑成像绘制，得到13个CNS区域的星形胶质细胞密度。在整个大脑和脊椎中观察到tdTomato+星形胶质细胞，其密度在区域之间存在变化（图1C）。对tdTomato+星形胶质细胞密度进行量化，发现区域之间存在显著差异（图1，C和D）。

星形胶质细胞-神经元比率变化近10倍，在腹侧脊椎中最高，在小脑中最低（图1E）。这些差异不是由星形胶质细胞而是由神经元的差异驱动（图1，F和G）。这些数据表明，每个区域的星形胶质细胞的密度并不是简单地随着神经元密度的增加而增加，而是星形胶质细胞以适度的变化分布在中枢神经系统上，这可能反映了稳态功能。

图1.小鼠中枢神经系统的星形胶质细胞密度

和星形胶质细胞与神经元的比率。

星形胶质细胞基因和通路

作者使用RNAseq对星形胶质细胞基因表达进行评估（图2A，B）。共有939个基因（~22%）是特定区域的“独特”基因，其余2588个（~60%）则是区域之间的“部分共享”基因。图2C显示了13个区域共享的前50个星形胶质细胞富集基因，按富集顺序排列，色标代表丰度，注释说明了主要的信号机制。分析表明，最重要的通路与神经递质稳态、胆固醇生物合成和葡萄糖代谢有关（图2D）。

由于来自13个CNS区域的星形胶质细胞聚集成三大解剖学类别，作者确定了来自大脑、脑干和脊椎以及小脑的前10个标记基因（图2G）。此外，还为13个CNS区域中的每一个区域确定了区域特异性星形胶质细胞标记基因（图2H）。

图2.共享和独特的星形胶质细胞CNS分子特征和机制。

星形胶质细胞多样性的生物信息学评价

作者进一步分析了来自皮层、海马体和纹状体的scRNA-seq数据（图3，A和B）。分析表明，这些CNS区域共有七个星形胶质细胞亚群（AST1至AST7；图3C），代表皮层、海马体和纹状体（图3D）。已知在皮质(Chrdl1)、海马体(Gfap)和纹状体(Crym)星形胶质细胞中富集的基因，在其同源区域内表现出高度表达（图3E）。通过分析亚群，作者确定了每个亚群中富集的前100个基因（图3F）。七个亚群代表每个大脑区域不同比例的星形胶质细胞，这意味着区域多样性可能部分来自亚群的变化（图3G）。

图3.来自区域和scRNA-seq数据的星形胶质细胞多样性。

用CRISPR/Cas9评估星形胶质细胞形态相关基因

使用基于星形胶质细胞特异性CRISPR/Cas9的基因敲除，对星形胶质细胞形态进行成像(图5，A到C)。作者评估了稀疏标记的海马体CA1星形胶质细胞的形态（图4，J和K），发现Fermt2或Ezr减少的星形胶质细胞的大小出现减小，且Feret尺寸显著减小约20%（图4，J和K）。对敲除小鼠的认知能力进行测量，注意显著能力降低（图5，L和M）。在细胞水平上，这些损伤伴随着CA1锥体细胞层神经元中活性依赖性的表达升高（图5，N和O）。

这些数据表明，减少星形胶质细胞形态的基因表达会导致其形态减少以及认知、细胞和突触缺陷（图5）。