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复发性流产（RSA）病因筛查及个体化用药

时间：2023-07-25 15:20:09 热度：37.1℃ 作者：网络

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA），指连续发生2次及以上，妊娠28周之前的胎儿丢失，包括生化妊娠。在育龄人群中发病率可达5%，近年来有明显上升趋势，且复发风险随流产次数的增加而上升。以往的观念认为自然流产大部分原因是优胜劣汰，但随着近些年反复流产、胎停、生化的增多和更多检查的完善，发现更多的是其它原因。‍

其中包括免疫因素，子宫解剖因素‍，内分泌异常‍，夫妻双方或胚胎的染色体异常、多态性、突变等遗传因素，感染因素‍，男方因素，易栓症以及生活习惯、不良环境、心理等其他因素。

主要体现在：

•RSA 的病因多样，且有很多病人的本身可能有 2～3 种致病因素共存。

•病因筛查包括女性解剖结构异常、男性因素、遗传因素、内分泌异常、感染及高凝倾向。

•临床上 40%～60% 的患者查不出明确病因，这也是诊疗面临的巨大挑战之一。

•超过50%的原因不明RSA与免疫因素有关，部分免疫治疗在一定程度上提高了患者的成功妊娠率。

凝血功能异常，尤其是血液高凝状态——血栓前状态（prethrombotic state，PTS）是导致复发性流产等不良妊娠结局的常见原因。 PTS根据发病原因可分为遗传性PTS和获得性PTS，两种类型可同时存在。

复发性流产病因筛查

•适用人群：不良妊娠史的患者、有血栓家族史的备孕人群、合并免疫问题的孕妇、平时血液循环差，偏头痛，伤口出血少或易健忘的备孕人群、具有风湿性关节炎的备孕人群或孕妇
•检测位点：MTHFR、PAI-1
•检测意义：寻找可能存在的遗传性易栓倾向，明确流产原因，合理补充叶酸、维生素B6和B12，早期治疗，避免复发性流产和血栓的形成，提高妊娠成功率。

复发性流产治疗-阿司匹林的抵抗风险

复发性流产合并血栓前状态诊治中国专家共识（2021年版）指出临床上常使用低分子肝素（LMWH）和/或联合使用低剂量阿司匹林（LDA，LDA≤100 mg/d）进行抗凝和抗血小板治疗。
检测位点：GP1BA（482C>T）、PEAR1（782G＞A）（药物作用靶点基因）
检测意义：评估阿司匹林抵抗发生风险。需考虑到有相当部分患者存在阿司匹林抵抗；阿司匹林抵抗率、半抵抗率和敏感率分别为20.4%，4.4%和75.2%。

复发性流产治疗-糖皮质激素

对于有自身免疫性疾病、风湿类疾病的孕妇来说，发生流产的风险的大大增加的。糖皮质激素（GC）在风湿免疫性疾病的治疗中具有不可动摇的地位。但临床上由于GC可能会导致各种不良反应的发生，例如代谢紊乱、感染、骨质流失和骨质疏松，严重可能导致股骨头坏死等不良反应。临床工作中如何趋利避害，最大限度发挥激素治疗效应,同时尽可能减少其副作用，需科学应用。

糖皮质激素
药物：泼尼松、甲泼尼松等
适应症：用于过敏性与自身免疫性炎症疾病，如风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、类湿疹等。
检测位点：PAI-1 4G/5G、ABCB1（3435T＞C）
检测意义：预测股骨头坏死风险
《复发性流产合并血栓前诊断治疗共识》推荐：对于难治性产科抗磷脂综合征（OAPS），在妊娠前开始使用 LDA +羟氯喹+糖皮质激素（泼尼松）进行治疗。

复发性流产治疗-糖皮质激素的不良反应

结合PAI-1及ABCB1基因型考虑糖皮质激素诱导股骨头坏死的风险评估：

低风险：使用糖皮质激素诱导的股骨头坏死风险较低，仍需关注骨骼反应，若发生不良反应，即联合使用双膦酸盐。
中等风险：使用糖皮质激素诱导的股骨头坏死风险中等，需要密切关注骨骼反应，若发生不良反应，即联合使用双膦酸盐。
高风险：使用糖皮质激素诱导的股骨头坏死风险高，需高度关注骨骼反应，同时联合使用双膦酸盐，降低激素剂量或使用其他药物。

复发性流产治疗-他克莫司

他克莫司通过抑制相关多细胞因子的产生和表达来抑制T细胞的活化。正常妊娠时，母体内Th2细胞占优势，发挥免疫保护作用维持妊娠。当患者体内Th1细胞因子增加，Th1/Th2比值变化向Th1偏离时，就可能损伤胎盘滋养细胞及胎儿导致RSA的发生。他克莫司治疗显著提高了反复种植失败和RSA妇女的着床率、临床妊娠率和活产率。