【Blood Adv】奥布替尼治疗复发/难治性MCL的1/2期研究2年随访结果

时间:2023-05-05 10:27:52   热度:37.1℃   作者:网络

 

奥布替尼

套细胞淋巴瘤 (MCL)一线免疫化疗的缓解率较高,但大多数患者会复发,因此需要后续治疗。但复发性/难治性 (r/r) MCL 目前尚无标准疗法,既往疗法(如硼替佐米或来那度胺单药)存在局限性,包括完全缓解 (CR) 率低、缓解持续时间短以及老年患者中安全性和耐受性不佳。

 

BTK抑制剂已经在MCL获得较好的疗效和安全性,其中奥布替尼是一种新型、高选择性、不可逆的 BTK 抑制剂,具有较高的靶点选择性和安全性。近日《Blood Advances》发表了奥布替尼治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤的1/2期研究23.8个月随访结果。

研究设计

该研究纳入患者为≥18岁且≤75岁、组织病理学证实为MCL(t(11;14) 阳性和/或细胞周期蛋白 D1 高表达)、既往接受过≥1种且≤4种治疗、复发或未能达到缓解的患者。

 

该多中心、开放标签 I/II 期研究分为两个阶段。在第一阶段,r/r MCL患者随机接受奥布替尼100 mg 每日两次 (n=20) 或 150 mg 每日一次 (n = 20)。推荐的 II 期剂量 (RP2D)为 150 mg 每日一次,在第二阶段,额外的 r/r MCL 患者 (n=66) 入组 150 mg 每日一次剂量水平。奥布替尼以28天为一周期口服给药,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

 

主要重点为ORR,次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间 (DOR)、疾病控制率 (DCR)、至缓解时间 (TTR)、无进展生存期 (PFS) 以及总生存期 (OS) 和安全性

 

研究结果

患者和治疗

 

共有106例 r/r/MCL 患者入组并接受奥布替尼治疗,其中第一阶段40例、第二阶段66例。79.2%为男性,中位年龄为62岁,其中30例患者 (28.3%)≥65岁;Ⅲ或Ⅳ期晚期100例 (94.3%),骨髓浸润43例 (40.6%);42例 (39.6%) 套细胞淋巴瘤国际预后指数 (MIPI) 评分为中危或高危,分别在10.4%和28.3%的患者中发现了大肿块(病变最长横径 [LDi])>10cm和>5 cm)。淋巴瘤病灶的中位直径乘积总和 (SPD) 为2514.4 mm2。既往治疗线的中位数为2。32例 (30.2%) 患者为难治性疾病。入组患者的详细人口统计学和基线特征见表1。中位研究时间为23.8个月,患者接受治疗的中位时间为21.1个月。

 

 

治疗结局

 

接受奥布替尼治疗的106例患者中位随访时间为23.8个月。表2为研究者和独立审查委员会(IRC)评估的缓解。根据 IRC 评估,86例患者 (81.1%) 达到客观缓解,27.4%的患者达到CR,53.8%的患者达到PR;6例患者 (5.7%) 评估为疾病稳定 (SD),DCR为86.8%。此外IRC 评估的 CR 率随时间推移,从10.5个月随访时的25.5%改善至23.8个月随访时的27.4%。

 

 

CT/MRI 结果显示,除5例患者外所有患者中均观察到淋巴结肿大减少;在所有106例接受治疗的患者中,大多数患者靶病灶 SPD 较基线中位SPD (2514.4 mm2) 的中位减少百分比为87.2%(图1)。

 

 

患者缓解速度较快,中位 TTR 为1.9个月。数据截止时中位 DOR 为22.9个月,DOR≥24个月的受试者比例为49.6%(图2A)。中位 PFS 为22.0个月,24个月PFS 率为46.5%(图2B)。中位OS未达到,24个月 OS 率为74.3%(图2C)。

 

 

在获得 CR 最佳总体缓解 (BOR) 的29例患者中,24个月 DOR 和 PFS 率接近80%,24个月 OS 接近100%(图3)。

 

 

各亚组的治疗反应一致,在所有预先规定的亚组分析中均观察到治疗获益。83.3%的老年患者、80%的 III/IV 期患者、81.8%的巨块型患者、72.2%的高危 MIPI 评分患者和79.4%的 Ki-67 水平≥30患者达到总体缓解(通过 IRC 评估)(图4)。既往未接受抗 CD20 单克隆抗体治疗的患者中疗效更优(n=12,ORR为91.7%),但基线脾肿大与较低的缓解率 (66.7%) 相关。

 

 

安全性

 

106例接受奥布替尼治疗的中位暴露持续时间为21.1个月,中位相对剂量强度为99.6%;其中73例患者 (68.9%) 接受治疗超过1年。大多数 AE(89%) 为1级或2级。在所有106例患者中,超过10%的患者发生的任何级别的最常见 AE 为血小板减少 (34.0%)、上呼吸道感染 (27.4%)、中性粒细胞减少 (24.5%)、白细胞减少 (19.8%)、贫血 (19.8%)、肺炎 (17.9%)、低钾血症 (17.0%)、皮疹 (17.0%)、高血压 (17.0%)、咳嗽 (16.0%)、高血糖 (12.3%)、发热 (12.3%)、体重增加 (11.3%)、QT间期延长 (11.3%)、肺炎 (11.3%)、腹泻 (11.3%)、丙氨酸氨基转移酶升高 (10.4%)、血尿 (10.4%) 和低白蛋白血症 (10.4%)(表3)。

 

 

≥3级 AE(≥2例)包括血小板减少症 (13.2%)、中性粒细胞减少症 (8.5%)、贫血 (7.5%)、感染性肺炎 (5.7%)、高血压 (5.7%)、疾病进展 (4.7%)、淋巴细胞增多症 (3.8%)、白细胞增多症 (3.8%)、非感染性肺炎 (3.8%)、软组织感染 (2.8%) 和低钾血症 (2.8%)(表3)。37例 (34.9%) 患者发生的≥3级 AE 与治疗相关。34例患者 (32.1%) 发生SAE,≥2例患者报告的 SAE 为血小板减少 (6.6%)、肺炎 (5.7%)、疾病进展 (4.7%)、肺炎 (4.7%)、股骨颈骨折 (1.9%) 和贫血 (1.9%)。

 

感染、血细胞减少、第二原发恶性肿瘤、腹泻、高血压、出血和房颤是 BTK 抑制剂值得关注的AE。感染和血细胞减少是本研究中相对常见的AE,34%的患者发生与药物相关的感染事件,其中上呼吸道感染 (13.2%) 和肺炎 (7.5%) 最常见;14.2%的患者发生≥3级感染事件,6.6%与药物相关。分别有14.2%、32.1%、22.6%和18.9%的患者发生治疗相关血细胞减少,包括贫血和血小板、中性粒细胞和白细胞减少。其他显著 AE 不常见。3例第二原发恶性肿瘤(急性髓系白血病、肺鳞状细胞癌和膀胱癌),但与奥布替尼无关。11.3%的患者报告了腹泻,均为1级或2级,3.8%与治疗相关。17%的患者发生高血压,15.1%与治疗相关。37例患者 (34.9%) 发生出血事件,均为1级(33例患者,31.1%)或2级(4例患者,3.8%),最常见的包括血尿 (10.4%)、镜下血尿 (6.6%)、瘀点 (4.7%) 和紫癜 (4.7%)。无患者发生大出血(定义为≥3级、严重或任何级别的中枢神经系统出血事件)。在第1周期中仅报告了1次1级房颤发作,未复发,被认为与治疗无关。未发生≥3级第二原发恶性肿瘤、房颤/房扑、腹泻或出血事件。

总结

奥布替尼在 r/r MCL 患者中显示出强效活性,且缓解率较伊布替尼显著改善。此外奥布替尼安全性良好,在 BTK 抑制剂类药物中AE 发生率较低,支持 r/r MCL 患者的安全高效治疗选择。

 

参考文献

Li-Juan Deng, Ke-Shu Zhou, Li-Hong Liu,et al. Orelabrutinib for the treatment of relapsed or refractory MCL: a phase 1/2, open-label, multicenter, single-arm study.Blood Adv . 2023 Apr 20;bloodadvances.2022009168. doi: 10.1182/bloodadvances.2022009168.

 

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