慢性疼痛除了躯体痛觉症状外，还可能伴随焦虑、抑郁等负向情绪。皮层区域是编码急性疼痛和慢性疼痛信息的关键脑区。初级运动皮层(M1)是大脑中负责直接控制躯体运动的系统，也是经颅直流电刺激的调控疼痛的主要靶区。

2022年12月23日德国海德堡大学Rohini Kuner研究团队揭示了M1第5层神经元投射到未定带区和导水管周围灰质的环路编码疼痛的感觉超敏信息，而M1第6层神经元投射到中背侧丘脑、伏隔核的三级神经环路编码疼痛的负性情绪信息。

1. M1第5层神经元发挥镇痛作用

慢性激活神经损伤模型小鼠M1区域神经元后能够明显缓解冯·弗雷丝机械刺激引起的痛觉，而在激活其临近区域体感后肢皮层并不会影响神经疼痛。急性光激活或慢性激活M1区域兴奋性神经元后可明显缓解小鼠疼痛和冷觉过敏行为。

而在慢性激活M1区域小清蛋白阳性抑制性神经元后可加剧小鼠神经疼痛，在激活生长抑制素阳性抑制性神经元后可缓解小鼠疼痛。慢性激活M1区域第2/3层或第6层神经元后并不影响小鼠神经疼痛行为，但在激活第5层神经元后可发挥明显镇痛作用。

图1：激活M1第5层神经元缓解疼痛

2. M1→ZI/PAG环路负责疼痛行为

免疫荧光实验发现慢性激活M1区域兴奋性神经元后导水管周围灰质(PAG)和未定带区（ZI)区域神经元激活最多。病毒示踪实验发现M1神经元主要投射到背侧和腹侧ZI区域（M1→ZI环路），光激活M1区域神经元主要激活背侧ZI区域神经元。逆行示踪病毒揭示ZI区域主要接受M1区域第5层神经元输入。进一步光激活M1投射到ZI的环路后可缓解神经病理性疼痛。

病毒示踪实验发现M1神经元主要投射到腹外侧PAG上部分区域(vlPAG)和外侧PAG下部分区域(lPAG)（M1→PAG环路)，逆行示踪病毒揭示PAG区域主要接受M1区域第5层神经元输入。光激活M1投射到vlPAG或lPAG的环路后可缓解疼痛。

图2：激活M1→ZI/PAG环路缓解小鼠疼痛感觉

3. M1-MDL-NAcC环路负责疼痛的负性情绪

那么激活M1区域是如何缓解神经病理性疼痛的负性情绪的尼？研究人员发现光激活M1区域神经元后可引起小鼠条件性位置偏好，但在光激活M1→ZI环路或M1→PAG环路并不会引起小鼠条件性位置偏好。

已有研究表明中背侧丘脑（MD）可将疼痛相关的负性情绪信息传递给前额叶和边缘皮层。病毒示踪实验发现中背侧丘脑的外侧（MDL)主要接受来自于M1区域第6层神经元输入，几乎不接受第5层神经元输入（M1-6→MDL环路）。光激活M1-6→MDL环路可引起小鼠条件性位置偏好，但不影响疼痛行为。

病毒示踪实验发现MDl稀疏投射到前边缘皮层和基底外侧杏仁核区域，密集投射到伏隔核中心区域(NAcC)。此外，光激活M1区域第6层神经元后NAc区域神经元大量激活。进一步实验证实MDl与NACc区域多巴胺1型和2型神经元形成功能性连接。光激活M1-MDL-NAcC环路后可明显引起神经疼痛模型小鼠的条件性位置偏好行为，但不影响疼痛行为。

图3：M1-MDL-NAcC环路调控疼痛的负性情绪成分

总结

本文揭示了初级运动皮层第5层、6层神经元投射到不同下游脑区调控疼痛的不同成分(痛觉和负性情绪），这为精准治疗疼痛提供了神经环路基础。

原始出处：

Gan et al.， Science 378， 1336–1343 (2022)，Layer-specific pain relief pathways originating from primary motor cortex.