EMM：四川大学黄灿华团队发现二甲双胍在肿瘤转移过程中的新作用
时间：2023-01-05 12:02:07 热度：37.1℃ 作者：网络
二甲双胍是一种著名的抗糖尿病药物，已被重新用于癌症治疗。然而，最近观察到的二甲双胍耐药和肿瘤转移对其进一步应用提出了挑战。
2022年11月2日，四川大学黄灿华团队在EMBO Molecular Medicine（IF=14）上在线发表题为“Disrupting metformin adaptation of liver cancer cells by targeting the TOMM34/ATP5B axis”的研究论文，该研究发现长期二甲双胍暴露导致肝细胞癌(HCC)细胞的代谢适应，其特征是明显的上皮-间充质转化(EMT)表型和氧化磷酸化(OXPHOS)代偿性升高。TOMM34是一种外线粒体膜的转位酶，在二甲双胍诱导的代谢应激下被上调以促进肿瘤转移。
机制上，TOMM34与ATP5B相互作用以保持F1FO -ATP酶活性，从而促进线粒体OXPHOS和ATP产生。这种对OXPHOS的代谢偏好表明，癌细胞在治疗应激下生存和扩散需要大量的能量供应。值得注意的是，使用特异性OXPHOS抑制剂Gboxin干扰TOMM34和ATP5B之间的相互作用，增加了对二甲双胍的敏感性，并抑制了体外和体内的肿瘤进展。总的来说，这项研究证明了TOMM34/ATP5B-ATP合成轴在二甲双胍适应过程中的分子链接，并为癌症治疗中的二甲双胍增敏提供了有希望的治疗靶点。
二甲双胍是一种著名的用于治疗糖尿病的降糖药，已被用于有效治疗几种癌症，其中包括肝细胞癌(HCC)、乳腺癌和肺癌。然而，在长期二甲双胍治疗中，经常观察到耐药和肿瘤转移。例如，在一项随机临床试验中，二甲双胍和放化疗联合治疗与局部晚期非小细胞肺癌(LA-NSCLC)的抗肿瘤疗效较差相关，伴有局部疾病进展和远处转移。此外，二甲双胍耐药引起上皮-间充质转化(EMT)的持续激活，降低了乳腺癌细胞对他莫西芬的敏感性。这些观察结果限制了二甲双胍在癌症治疗中的进一步应用。
最近，对原发性乳腺癌中二甲双胍生物活性的分析表明，原发性乳腺癌存在对二甲双胍的代谢适应。通常情况下，在二甲双胍治疗后，肿瘤氧化磷酸化(OXPHOS)上调且增殖增加。然而，OXPHOS是否参与二甲双胍适应及其可能的潜在机制尚不清楚。因此，探索肿瘤中二甲双胍适应的分子基础将提高对二甲双胍耐药的认识，促进其未来的临床应用。
TOMM34上调通过与ATP5B相互作用增强OXPHOS，Gboxin与二甲双胍协同作用干扰TOMM34-ATP5B相互作用抑制HCC（图源自EMBO Molecular Medicine ）
OXPHOS是一种重要的代谢途径，通过耦合线粒体电子传递链(ETC)以实现高效的ATP合成，其中ATP酶在催化ATP生成方面发挥着重要作用。越来越多的证据表明，肿瘤细胞倾向于利用OXPHOS进行高效的ATP生产，特别是在药物治疗和肿瘤转移期间不断变化的微环境中。因此，阐明OXPHOS介导的代谢适应所涉及的分子机制可能为癌症治疗提供新的思路，而深入了解线粒体OXPHOS的维持是治疗的前提。
一般来说，线粒体质量控制过程，如线粒体生物发生和周转，对于在应激条件下维持OXPHOS至关重要。事实上，一些关键的调控因子，如PTEN诱导的假定激酶1 (PINK1)/Parkin, Drp1和OPA1，已被报道在维持线粒体质量中发挥关键作用，从而促进肿瘤进展。例如，PGC-1α已被充分证明通过增强线粒体生物发生和OXPHOS促进转移。
值得注意的是，线粒体外膜蛋白TOM复合物已被证明参与应激适应，帮助新生蛋白质转运到线粒体并有助于保持线粒体完整性。研究发现TOMM20可以通过增强结直肠癌(CRC)细胞中线粒体ATP的产生来促进肿瘤的增殖和转移。然而，迫切需要进一步的研究来阐明癌细胞中线粒体蛋白调节OXPHOS介导的代谢适应的潜在机制。
最近的研究表明，另一种外膜转位酶TOMM34的过表达预示着包括肝癌、结直肠癌和乳腺癌)在内的多种癌症的不良预后。然而，参与TOMM34调控的癌症进展和药物反应的机制在很大程度上仍不清楚。在本研究中揭示了长期二甲双胍暴露后HCC细胞中TOMM34介导的线粒体代谢适应的具体机制。
进一步实验证明，特异性OXPHOS抑制剂Gboxin确实是一种有效的线粒体能量拮抗剂，可提高二甲双胍在体外和体内对HCC的抑制作用。总之，该结果强调了TOMM34/ATP5B作为HCC治疗的潜在靶点的临床价值，也为Gboxin联合二甲双胍在HCC治疗中的潜在应用提供了新的证据。
参考信息：
https://doi.org/10.15252/emmm.202216082
