通过行为学、电生理和单细胞核（sn）RNA测序等方法，研究人员证明了Cgas基因敲除对防止与MEF2C转录网络诱导的突触和认知缺陷相关的效应具有强效的保护作用，MEF2C是一个与认知弹性有关的基因。对AD患者的单细胞核（sn）RNA测序分析同样显示，小胶质细胞中的IFN-I基因和神经元中MEF2C转录网络发生了失调。

cGAS-STING 通路是如何在小胶质细胞被激活的？作为胞质DNA的传感器，cGAS可能被线粒体或细胞核DNA泄漏激活。研究人员发现，tau被吞噬后存在于线粒体和溶酶体中, tau纤维可以触发mtDNA释放到胞质中。通过耗竭mtDNA，tau诱导的干扰素反应会削弱，削弱程度与mtDNA浓度呈剂量依赖性。

通过Morris水迷宫测试，研究人员发现Cgas敲除显著的改进了P301S 小鼠的空间学习和记忆能力。tau诱导的海马突触可塑性缺陷与tau病理相关的记忆损失相关。在海马中测量Theta burst stimulation（TBS）导致的长期增强作用（LTP），发现P301S 小鼠中出现了晚期LTP缺陷，这一缺陷被Cgas基因的敲除所拯救。进一步测量海马CA1区域兴奋性突触后终端的标记物PSD-95，研究人员发现Cgas基因的敲除改善了CA1锥体神经元中tau病理诱导的PSD-95减少。

通过snRNA-seq，研究人员发现cGAS失活所提供的保护与认知弹性基因MEF2C的转录网络增强有关。MEF2C是AD风险基因，MEF2C基因座内的变异与人类智力差异相关。在snRNA-seq分析中，MEF2C是Cgas敲除后差别基因表达 (DEG) 上调最多的基因之一。Cgas基因敲除和cGAS药理抑制剂TDI-6570在tau小鼠神经元中都诱导了MEF2C靶基因表达，表明上调的MEF2C是认知保护机制的基础。在MEF2C靶基因中，Cgas敲除显著改变了兴奋性和抑制性海马神经元中涉及轴突指导、树突生长、突触维护、钙信号/稳态和神经元兴奋性的基因网络。使用STING激动剂DMXAA，证实了STING-IFN轴的激活通过干扰素α/β受体1 (IFNAR1) 下调神经元中Mef2c及其靶标基因的表达。

总之，这一研究将过度活跃的cGAS-IFN抗病毒反应与降低的MEF2C相关认知弹性联系起来，证实了恶性的先天性免疫反应会导致认知下降易感性的增加。在疾病中，cGAS过度激活促进了小胶质细胞的IFN-I反应，减少了神经元的MEF2C转录活性，并导致认知弹性的丧失。cGAS敲除减弱了小胶质细胞的IFN-I反应，增强了神经元的MEF2C转录网络和与tau病理相关的认知弹性。使用TDI-6570抑制cGAS可增强MEF2C靶基因，恢复突触完整性和记忆，支持靶向cGAS-MEF2C轴对增强抗AD相关痴呆的认知弹性的治疗潜力。