目的：探讨实验性脊柱关节炎（SpA）中内质网氨基肽酶1（ERAP1）和HLA-B27之间上位的功能基础。

方法：使用基因组编辑方法构建ERAP1敲除大鼠，并与HLA-B27/人β-微球蛋白转基因（HLA-B27-Tg）大鼠和HLA-B7-Tg大鼠杂交。通过免疫沉淀和免疫印迹、流式细胞术、异基因T细胞增殖试验和基因表达分析，确定ERAP1缺陷对HLA同种型的影响。检查动物的疾病临床特征，并通过组织学评估组织。

结果：ERAP1缺陷增加了折叠与未折叠（无βm）HLA-B27重链的比例，而对HLA-B7的影响相反。此外，在ERAP1缺乏的大鼠中，HLA-B27错误折叠减少，而细胞表面和单体上的游离HLA-B27重链二聚体增加。ERAP1缺陷的影响在HLA-B27上调期间持续存在，并导致内质网应激的降低。ERAP1缺乏将HLA-B27-Tg大鼠的关节炎患病率降低了三分之二，而不减少胃肠道炎症。

由于HLA-B27的存在导致的树突状细胞异常，包括同种异体T细胞刺激减少和CD103阳性/主要组织相容性复合物II类阳性细胞的丢失，ERAP1缺乏无法挽救，而过量的Il23a上调得到缓解。

结论：ERAP1缺陷减少了HLA-B27的错误折叠并改善了折叠，同时对HLA-B7有相反的影响。该研究发现HLA-B27-Tg大鼠对SpA具有部分保护作用，这与遗传证据一致，即功能丧失和/或ERAP1表达减少可降低强直性脊柱炎的风险。功能研究支持这样一个概念，即ERAP1对HLA-B27和SpA的影响可能是肽如何影响这种同种型的生物学的结果，而不是它们作为抗原决定簇的作用。

文献来源：

Tran TM, Gill T, Bennett J, et al. Paradoxical Effects of Endoplasmic Reticulum Aminopeptidase 1 Deficiency on HLA-B27 and Its Role as an Epistatic Modifier in Experimental Spondyloarthritis [published online ahead of print, 2022 Aug 15]. Arthritis Rheumatol. 2022;10.1002/art.42327. doi:10.1002/art.42327