随着动物年龄的增长，神经元的长期使用使大脑对损伤的累积变得敏感。这种神经元损伤，加上支持神经回路功能的非神经元细胞的年龄依赖性变化，被认为会导致大脑功能下降，并增加与衰老相关的神经退行性疾病的患病率。

神经元由大量非神经元细胞支持，每个细胞（少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞等）都维持着组织内稳态的不同方面。虽然在多种细胞类型中都表现出与年龄相关的大脑稳态的广泛破坏，但是仍然存在诸多问题。如，随着年龄的增长，不同细胞类型和细胞状态的分子特征和空间组织是如何变化的，这些变化与年龄诱导的炎症激活有何关系？活化的细胞是如何在空间上分布的，这种活化是否取决于环境因素和细胞间的通讯？年龄诱导的炎症与全身炎症反应有何关系？

近日，哈佛大学庄小威实验室和Catherine Dulac实验室合作在Cell上发表研究，使用空间分辨单细胞转录组学在小鼠额叶皮层和纹状体中生成了大脑衰老的高分辨率细胞图谱，并量化了这些区域中主要细胞类型的基因表达和空间组织在小鼠生命中的变化。

细胞状态和组成的年龄相关变化

研究人员使用一种结合多重容错性荧光原位杂交（MERFISH）和单核RNA测序（snRNAseq）的实验方法，对大脑衰老过程中细胞分子特征和空间组织的变化进行了系统表征。根据MERFISH数据分析了这些大脑区域的细胞组成和细胞状态在三个年龄段（出生后1个月（4周龄，幼年）、6个月（24周龄，成年）和21个月（90周龄，老年））的变化。相比之下，几种非神经元细胞类型的总体丰度或相对比例表现出显著的年龄依赖性变化[Fig.1A,B]。小胶质细胞、内皮细胞和星形胶质细胞在不同细胞状态下也表现出年龄依赖性变化。

Figure 1 不同年龄小鼠额叶皮层和纹状体细胞类型和细胞状态组成的变化

个体细胞类型和细胞状态空间分布的年龄相关变化

接下来，通过MERFISH数据进一步绘制不同年龄个体细胞类型的空间组织。发现尽管神经元细胞类型的总体空间组织在不同年龄段似乎相似，但一些非神经元细胞显示出随着年龄的增长，解剖富集的变化[Fig.2]。

Figure 2 不同年龄小鼠额叶皮层和纹状体细胞的空间组织

个体细胞类型基因表达谱的年龄相关变化

紧接着，研究了个体细胞类型的全基因组表达谱如何随年龄变化。基于snRNA-seq数据确定了单个神经元和非神经元细胞类型中幼年和老年动物之间差异表达的基因数量，许多年龄依赖性基因以细胞类型特异性的方式差异表达[Fig.3A,B]。此外，许多随年龄上调的基因表现出特定的空间模式[Fig.3D]。

Figure 3 不同年龄段分子特征的细胞类型特异性变化

胶质细胞和免疫细胞的年龄依赖性激活

啮齿动物和人类大脑中也有小胶质细胞和星形胶质细胞活化的报道，但这种活化如何取决于空间环境仍不清楚。对MERFISH成像的星形胶质细胞和小胶质细胞的活化水平进行评分，发现星形胶质细胞和小胶质细胞的激活分数随年龄增长而增加[Fig.4A]。重要的是，星形胶质细胞在激活中表现出更明显的空间异质性，胼胝体中的激活水平最高，脑室和软脑膜附近的激活相对较强，但皮质中的激活较弱。另一方面，小胶质细胞的激活在不同区域更加均匀[Fig.4C,D]。

Figure 4 大脑衰老的空间异质性和细胞类型特异性炎症激活特征

胶质细胞和免疫细胞对全身炎症挑战的反

这些与年龄相关的状态（随年龄增长，星形胶质细胞和小胶质细胞的激活）与全身炎症引起的状态相比如何。研究人员在三个年龄段（出生后1个月、6个月和21个月）给小鼠注射LPS，在注射LPS后24小时将动物安乐死，并将LPS数据集与先前描述的正常大脑MERFISH数据集整合[Fig.5A,B]。许多参与先天免疫反应的基因随着年龄上调同时也在LPS反应中上调，但在这两种条件下，上调的相对程度存在显著的数量差异[Fig.5C,D]。

同时，研究人员还比较了LPS处理下星形胶质细胞和小胶质细胞的活化模式以及衰老诱导的活化模式[Fig.5E]。总之，这些结果显示了衰老和LPS诱导的非神经元细胞激活之间有趣的共性和差异。

Figure 5 LPS处理引起的全身炎症反应中细胞的基因表达变化和激活

总结

研究人员使用空间分辨单细胞转录组学系统地揭示了小鼠额叶皮层和纹状体大脑细胞的分子特征和空间组织在动物整个生命周期中的变化。观察到与神经元相比，非神经元细胞中衰老诱导的变化更为明显，而且在质量上也有所不同，这些非神经元细胞的变化表现出特定的空间模式。提供了与年龄相关的大脑衰退和炎症的关键见解。

参考文献：

Allen, William E et al. “Molecular and spatial signatures of mouse brain aging at single-cell resolution.” Cell, S0092-8674(22)01523-9. 21 Dec. 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.12.010

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