毛发对于人的外貌至关重要，秃发会严重影响人的社交形象和精神心理压力。不仅如此，毛囊作为皮肤重要的附属器，在抵御外界刺激，构成皮肤屏障，促进创面愈合都发挥着重要作用。毛囊是人体最小的器官，具有复杂的结构和细胞组成，同时也是皮肤重要的角质干细胞和黑素干细胞储存库，在皮肤创伤和黑色素丢失的时候，发挥补充角质细胞和黑素细胞的作用，促进皮肤快速愈合和复色。

 

毛囊在进化过程中形成了特殊的生态位，成为了微生物的理想栖息地。毛囊向下凹陷至皮下的解剖结构使得皮肤微生物可以与皮肤所有层次接触。哺乳动物体内，没有其他部位的微生物可以像皮肤微生物一样借助毛囊作为导管，深达宿主的间充质组织水平。因此，毛囊提供了一个微生物与免疫系统交流的绝佳机会¹。与干燥，低pH值，紫外线暴露的皮肤表面相比，毛囊上皮形成了一个湿润，营养丰富，低紫外线的环境，有利于微生物的生长与定植。另外毛囊具有免疫豁免特权，从bulge区往下，毛囊上皮通过下调主要组织相容性复合物（MHC）Ia类分子和产生免疫抑制剂（如TGF-β1, TGF-β1,IL-10 和α-黑素细胞刺激激素）和“无危险信号”CD200的表达，严格限制免疫细胞的抗菌活性。这同样为微生物的定植提供了良好的环境。

 

毛囊对于皮肤的重要性以及其与微生物的密切关系提示皮肤微生物对于皮肤及毛囊发育再生调控的关键作用。南方医科大学南方医院整形外科的王高峰教授团队2021年在Cell Host & Microbe 发表了题为“Bacteria Induce Skin Regeneration via IL-1β Signaling”的研究论文²,首次揭示皮肤共生微生物促进皮肤与毛囊再生的作用机制，该研究引发了业界对于皮肤共生微生物的关注，同年获得Nature Reviews Microbiology, Cell Host& Microbe, Science Signaling 的专文评论^3-5。

 

 

2023年1月4日，南方医科大学的王高峰教授团队再次在Science Advances 上发表了题为“Commensal Microbiome Promotes Hair Follicle Regeneration by Inducing Keratinocyte HIF-1α Signaling and Glutamine Metabolism“的研究论文⁶。该研究发现皮肤共生微生物可以通过诱导角质细胞短暂缺氧，增强谷氨酰胺代谢，激活下游的IL1β/IL1R/Myd88通路，从而促进毛囊再生。

 

 

成年小鼠或兔子背部大面积的全层皮肤创伤及伤口愈合后，瘢痕中央会再生出具有完整结构与毛发周期的毛囊，这种遵循胚胎发育时期的毛囊再生模式是罕见的成年哺乳动物体内的完全性器官再生模型，解析这一模型的具体机制有利于创面愈合及毛发再生的临床应用⁷。该团队之前的研究表明皮肤共生微生物可以通过角质细胞依赖的IL-1β/IL-1R/Myd88信号促进皮肤与毛囊再生，但是并不是通过特异性模式识别受体激活的下游IL1β通路，同时多种共生微生物均可以诱导毛发再生，这提示皮肤共生微生物通过非特异途径促进毛发再生。

 

多项研究表明，在创伤或病变时菌群通过调控宿主的代谢来恢复和维持微环境的稳态。为了检测共生微生物对于宿主角质细胞的代谢影响，该团队对包括无菌小鼠在内的多种不同皮肤菌群梯度及不同再生能力的小鼠和人类皮肤进行空间代谢组，转录组，单细胞转录组，蛋白组，微生物组等多组学测序，不同代谢通路的筛选和综合分析。结果表明，谷氨酰胺代谢在高细菌载量和高再生的皮肤中均显著高表达。后续一系列功能实验表明，皮肤微生物通过谷氨酰胺代谢促进毛囊再生。

 

由于微生物会和微环境中的宿主细胞竞争氧气，我们对微生物对于角质细胞的缺氧信号的影响进行了包括缺氧实验在内的检测和功能实验。结果显示皮肤共生微生物通过竞争性获取氧气，激活创面角质细胞缺氧信号HIF-1α，增强角质细胞的谷氨酰胺代谢，促进下游的IL1β/IL1R/Myd88通路，诱导毛囊再生。这项研究揭示了面对稳态破坏时，细菌诱导的代谢改变如何提高干细胞对于创伤耐受及再生能力增强的具体机制，提示了皮肤微生物对于毛囊再生的临床应用价值。

 

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参考文献：

1. Chen YE, Fischbach MA, Belkaid Y. Skin microbiota-host interactions. Nature 2018; 553(7689): 427-36.

2. Wang G, Sweren E, Liu H, et al. Bacteria induce skin regeneration via IL-1β signaling. Cell host & microbe 2021.

3. York A. Skin microbiota heals a wound. Nat Rev Microbiol 2021; 19(6): 343.

4. Gonzalez JR, Merana GR, Scharschmidt TC. Hair of the mouse: A skin bacteria "cocktail" gets follicles back on their feet. Cell host & microbe2021; 29(5): 742-4.

5. VanHook AM. Time to ditch topical antibiotics? Science Signaling 2021; 14(685): eabj6974.

6. Wang G, Sweren E, Andrews W, et al. Commensal microbiome promotes hair follicle regeneration by inducing keratinocyte HIF-1alpha signaling and glutamine metabolism. Sci Adv 2023; 9(1): eabo7555.

7. Ito M, Yang Z, Andl T, et al. Wnt-dependent de novo hair follicle regeneration in adult mouse skin after wounding. Nature 2007; 447(7142): 316-20.

原文链接：

https://doi.org/10.1126/sciadv.abo7555

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