01 目的

SPOTLIGHT研究旨在评估佐妥昔单抗联合mFOLFOX6一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌的有效性和安全性。

02 方法

SPOTLIGHT是一项全球性、随机、安慰剂对照、双盲、Ⅲ期试验，招募了来自20个国家215个中心的患者。符合条件的患者为年龄在18岁或以上，CLDN 18.2阳性（定义为≥75%的肿瘤细胞为细胞膜CLDN18染色中至强度），HER 2阴性（基于局部或中心评估），先前未接受治疗，局部晚期不可切除或转移性胃或胃-食管结腺癌，根据RESIST 1.1评估病灶（可测量或不可测量）；ECOG评分为0或1分；以及足够的器官功能。随机1：1分组，并根据地区、转移器官数量和既往胃切除术进行分层。患者接受佐妥昔单抗 (800 mg/m²负荷剂量，随后每3周600 mg/m²）加mFOLFOX6（每2周）或安慰剂加mFOLFOX6。主要研究终点是无进展生存期（DFS）。对所有接受治疗的患者进行安全性评估。该研究已在Clinical Trials.gov注册，编号NCT03504397，对新参与者关闭。

03 结果

在2018年6月21日至2022年4月1日期间，565名患者被随机分配接受佐妥昔单联合mFOLFOX6(283例，佐妥昔单抗组)或安慰剂联合mFOLFOX6组(282例，安慰剂组)。佐妥昔单抗组组283例患者中有279例(99%)，安慰剂组282例患者中有278例(99%)接受至少一周期治疗。在佐妥昔单抗组，218名患者停止治疗，安慰剂组中有232例患者停止治疗。最常见停药原因是疾病进展(佐妥昔单抗组133例[48%]，安慰剂组177例[64%])。对所有入组患者进行疗效评估（图1）。

图1：研究流程图

两组人口统计学和基线特征基本平衡（表1）。

表1.两组的基线资料

佐妥昔单抗组无进展生存期中位随访时间为12.94个月，安慰剂组为12.65个月。佐妥昔单抗组相比于安慰剂组，将疾病进展或死亡风险降低了24.9%（n=565；风险比[HR]=0.751；[95%置信区间[CI]：（0.598-0.942）]；P值=0.0066），达到SPOTLIGHT研究的主要终点。治疗组的中位PFS为10.61个月（95%CI：8.90-12.48），安慰剂组为8.67个月（95%CI：8.21-10.28）图2A。

图2.A两组PFS对比图

进一步分层分析显示：在PFS方面，佐妥昔单抗组较安慰剂组具有生存优势。

图2.B两组PFS分层分析

总生存期（OS）的中位随访时间分别为佐妥昔单抗组22.14个月，安慰剂组为20.93个月。565例患者中326例(58%)死亡，其中，佐妥昔单抗组283例，死亡149例(53%)；安慰剂组282例，死亡177例(63%)。治疗组将死亡风险降低了25.0%（风险比=0.750；95%CI：0.601-0.936；P值=0.0053）。治疗组和安慰剂组的中位OS分别为18.23个月（95%CI：16.43-22.90）和15.54个月。

图3.A两组OS对比

进一步分层分析显示：在OS方面，佐妥昔单抗组较安慰剂组亦具有生存优势。

图3.B两组OS分层分析

治疗不良事件方面：治疗后3级或以上不良事件，治疗组279例中有242例(87%)，安慰剂组278例中有216例(78%)。最常见的3级或以上不良事件为恶心、呕吐和食欲下降。治疗相关死亡，治疗组5例(2%)，安慰剂组4例(1%)。没有新的不良反应被确定。

04 结论

对于CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌，佐妥昔单抗与mFOLFOX6的联合用药，与安慰剂联合mFOLFOX6组相比，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均实现具有统计学意义的显著提升。佐妥昔单抗与mFOLFOX6的联合用药有可能成为该部分患者的一线治疗方案。

主编评语

对于局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌，铂类联合氟尿嘧啶类化疗是一线治疗方案。联合靶向治疗，有望进一步改善该部分患者的预后。

对于HER2阳性患者，化疗联合曲妥珠单抗能够有效改善预后，然而HER2阳性患者仅占15%左右。免疫检查点抑制剂联合化疗主要用于CPS≥5分的患者。对于HER2阴性，CPS＜5的患者亟须寻找新的治疗靶点。

CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，在正常和胃/胃食管结合部腺癌细胞中均表达。在恶性转化时，细胞极性丧失，CLDN18.2可能暴露在胃、胃食管结合部腺癌细胞的表面，这可能更有利于抗体与之结合。

SPOTLIGHT研究显示：对于CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌，佐妥昔单抗与mFOLFOX6的联合用药，与安慰剂组相比，有效延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且未增加3级以上不良反应，佐妥昔单抗联合化疗有可能成为该部分患者新的一线治疗方案。