背景：在全球范围内，只有不到30%的糖尿病患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平低于7.0% (53 mmol/mol)，这表明对更优化的糖尿病血糖管理的医疗需求尚未得到满足。多项研究表明，早期联合治疗对实现血糖目标是有效的。此外，在诊断后的早期加强血糖控制已被证明可以降低微血管和大血管并发症的风险和死亡率，甚至在长期内也是如此。由于其良好的降糖效果，磺脲类药物已广泛与二甲双胍联合应用于2型糖尿病患者的快速血糖控制。

然而，这种治疗可能会增加低血糖风险和可能的体重增加，再加上新的药物的可用性，副作用更少，预防心血管事件的额外好处，导致磺脲类药物处方的频率减少。

二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制剂是一种口服降糖药物，具有较强的降糖功效。这种基于肠促胰岛素的疗法有几个优点，包括低血糖的风险低和体重中性。基于这些优势，DPP-4抑制剂优于磺酰脲类药物治疗，特别是对于有低血糖风险的患者。一些针对2型糖尿病患者的3期研究和注册研究表明，在二甲双胍中添加DPP-4抑制剂与添加磺酰脲相比，其降糖效果并不差。

肠道菌群失调现在被认为是人类慢性疾病的主要原因，包括2型糖尿病。最近的一项动物模型研究报告称，DPP-4抑制剂治疗促进了肠道微生物组的功能转移，有助于改善葡萄糖调节。因此，肠道菌群的变化已成为抗糖尿病药物作用的贡献者。此外，在抗糖尿病治疗过程中，肠道菌群在宿主的代谢和疾病状态中发挥着重要作用，这表明它可能是一种新的治疗靶点。

吉格列汀是一种较新的DPP-4抑制剂，在各种临床情况下已被证明有效和安全。它对DPP-4具有高选择性，导致完整的、生物活性的胰高血糖素样肽-1和葡萄糖独立的胰岛素性多肽的水平大幅增加。

目的：比较吉格列汀-二甲双胍与格列美脲-二甲双胍联合作为初始治疗对drug-naïve 2型糖尿病患者肠道菌群和葡萄糖稳态的影响。

方法：70例(drug-naïve)糖化血红蛋白(HbA1c)水平≥7.5%的2型糖尿病患者(平均年龄，52.2岁)被分配到吉格列汀-二甲双胍或格列美脲-二甲双胍联合治疗24周。研究人员研究了肠道微生物群、与葡萄糖调节有关的生物标志物、身体成分和血液氨基酸水平的变化。

结果：虽然两种治疗均显著降低了HbA1c水平，但与格列美脲-二甲双胍组相比，吉格列汀-二甲双胍组HbA1c达到≤7.0%且无低血糖或体重增加更有效(59% vs. 24%;P < 0.05)。在门水平上，吉格列汀-二甲双胍治疗后厚壁菌门/拟杆菌门比值呈下降趋势(p = 0.065)，其中厚壁菌门类群(Lactobacillus、Ruminococcus torques、Streptococcus)明显减少(均p < 0.05)。然而，无论采用何种治疗方式，在达到HbA1c目标的患者和未达到目标的患者之间，总体肠道微生物组组成存在显著差异(p < 0.001)。

表1 意向治疗研究人群的基线特征

表2 基线和治疗24周后的调查参数

图1 研究期间，吉格列汀-二甲双胍或格列美哌啶-二甲双胍联合治疗后的血糖参数变化，达到HbA1c≤7.0% (53 mmol/mol)血糖指标且无低血糖或体重增加的受试者比例。(A) HbA1c (%)， (B) FPG，空腹血糖浓度，(C) PP2(餐后2小时葡萄糖浓度)，(D)血糖目标内无低血糖的受试者比例(左)和无低血糖和体重增加的受试者比例(右)。* p < 0.05基线，†p < 0.05组间

图2 在基线和研究结束时，使用吉格列汀-二甲双胍或格列美哌啶-二甲双胍联合治疗的细菌门菌群分布的变化。(A)细菌门的组成分析。(B)前20个细菌属的组成分析。(C)厚壁菌门/拟杆菌门比率。(D)治疗组之间细菌丰度从基线到24周时间点的对数平均变化的比较

表3 治疗24周内观察两组不良事件

结论：与格列美脲-二甲双胍治疗相比，吉格列汀-二甲双胍治疗可在无低血糖或体重增加的情况下实现更高的血糖目标;这些改善可能与肠道菌群的有益变化有关。

原文出处：

Lim S,  Sohn M,  Florez JC,et al.Effects of Initial Combinations of Gemigliptin Plus Metformin Compared with Glimepiride Plus Metformin on Gut Microbiota and Glucose Regulation in Obese Patients with Type 2 Diabetes: The INTESTINE Study.Nutrients 2023 Jan 03;15(1) .