JAMA子刊:转变思维!从保护基因中找阿尔茨海默病的防治目标

时间:2023-01-25 06:01:42   热度:37.1℃   作者:网络

药明康德内容团队编辑

多年来,阿尔茨海默病的疗法挑战重重,而且大多靶向β淀粉样蛋白(Aβ)——Aβ的异常沉积是阿尔茨海默病的重要病理特征。近日,从发病机理中更源头的遗传风险出发,来自瑞典隆德大学(Lund University)的一支研究团队找到了防治阿尔茨海默病的另一个方向。

根据他们发表在《美国医学会杂志-神经病学》的论文,在携带APOE4这一阿尔茨海默病高风险基因的人群中,APOE2基因也许可以防止Aβ的积累。

截图来源:JAMA Neurology

我们知道,在阿尔茨海默病遗传因素中,APOE基因大名鼎鼎。它有3个最常见的版本,其中APOE4是已知最强的单基因风险因素。约2/3阿尔茨海默病患者都是APOE4携带者。过去几十年的研究发现,携带1个APOE4等位基因,患阿尔茨海默病的风险就是其他人群的3倍多;如果两个等位基因上都是APOE4,风险则飙升近10倍。相反,如果拥有的是APOE2这个版本,则有减少或延缓阿尔茨海默病发病的保护作用。最常见的APOE3则并不明显影响发病风险。

但是,在携带APOE4的个体中,APOE2是否仍有保护作用?这个问题却一直难以回答。因为同时携带APOE2和APOE4的人少之又少。

这项横截面分析中,研究人员分析了4432名无认知障碍的老年人群的数据,这些受试者平均71.3岁,59.4%为女性,平均受教育年限为16.6年。重要的是,他们的APOE基因信息都已知,其中115人同时携带了APOE2和APOE4,有1295人同时携带了APOE3和APOE4。

他们接受了大脑PET扫描,其中34.1%的人Aβ水平为阳性。结果发现,在APOE4携带者中,APOE2与Aβ的整体水平,以及年龄依赖性水平的降低都有关联。相较于同时携带APOE3和APOE4的人群,同时携带APOE2和APOE4的人群中,随着年龄增加,Aβ积累的速度减缓了一半多。

此外,在各基因型中,Aβ水平和认知评分的关联没有明显差异。但APOE4携带者与非携带者相比,认知功能的差距完全可以由Aβ水平的增加来解释。作者之一,隆德大学Niklas Mattsson-Carlgren博士解释,“这提示,APOE4介导但与Aβ无关的任何机制,都不会明显促进阿尔茨海默病早期阶段的认知能力下降。”

整体来看,研究结果表明,对于APOE4携带者,APOE2对于Aβ积累确实具有保护效应。研究团队提出,“如果一种疗法可以模仿APOE2的生化特性,也许就有望减缓APOE4携带者的Aβ积累以及阿尔茨海默病发生发展的速度。”这一策略代表了潜在早期治疗方案,因为许多APOE4携带者在中年早期就会开始积累Aβ。

图片来源:123RF

在此前发表于《自然-通讯》的另一项研究中,凤凰城Banner健康中心Eric Reiman博士团队发现,APOE2纯合子携带者发生阿尔茨海默病的风险异常低。对于这项新研究,他评论表示,“我们还有许多工作要做,来阐明不同的APOE等位基因的作用,以及相关可靶向治疗的机制。我很期待未来几年内能有一些针对APOE的基因疗法和药物疗法进入早期临床试验。”其中,由威尔·康奈尔医学院(Cornell Medical College)团队领衔,正在探索的疗法之一是,将APOE2基因注入患有阿尔茨海默病的APOE4纯合子携带者的脑脊液中。

期待对阿尔茨海默病遗传因素的更深入理解,可以早日转化为疗法,为高危人群和患者提供防治选择。

参考资料:

[1] Insel PS, et al., (2020). Association Between Apolipoprotein E ε2 vs ε4, Age, and β-Amyloid in Adults Without Cognitive Impairment. JAMA Neuro, DOI: 10.1001/jamaneurol.2020.3780

[2] Another Alzheimer’s Target?. Retrieved October 15, 2020, from https://www.medpagetoday.com/neurology/alzheimersdisease/89078

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