痴呆症是21世纪全球健康和社会护理领域面临的重大挑战之一。全球约有三分之一的老年人（＞65岁）死亡时患有痴呆症。预计到2050年，全球痴呆症发病人数将高于1.5亿。

40%的痴呆症可以预防。然而，哪种致病途径、风险因素将会是痴呆症预防或药物干预的最有效目标，截至目前尚缺乏充足研究证据。近日，European Heart Journal发表重要论文，总结了痴呆症的可调控风险因素及其潜在致病机制。

论文强调，整体人群心血管风险因素的患病率降低10%，将有助于避免全球超900万例痴呆症的发生。结合遗传风险因素和心血管风险因素，我们或能更有效的预测痴呆症的发生风险。

截图来源：European Heart Journal

年龄是痴呆症的最强风险因素

当前论文提到，2020年《柳叶刀》委员会发布的痴呆症报告列出了12个与痴呆症相关的可调控危险因素，其中近一半同样是心血管风险因素，包括高血压、吸烟、糖尿病、肥胖症、低学历以及身体活动不足，其余可调控风险因素分别是创伤性脑损伤、听力障碍、抑郁症、社交孤立、空气污染、过量饮酒。

论文指出，年龄和阿尔茨海默病家族史（阿尔茨海默病约占痴呆症病例的2/3）均为痴呆症的不可调控风险因素。其中，年龄是痴呆症的最强风险因素，阿尔茨海默病家族史是痴呆症的主要风险因素之一。

与痴呆症有关的心血管风险因素

• 糖尿病

多项meta分析研究显示，糖尿病与痴呆症发病风险升高之间存在较强相关性。具体而言，糖尿病人群全因痴呆症的发病风险升高47%~73%；阿尔茨海默病的发病风险升高33%~56%；血管性痴呆症的发病风险升高127%~138%。

2型糖尿病、高血糖可引起大血管和微血管并发症、脑萎缩、血脑屏障通透性增加。因此，糖尿病与痴呆症发病风险之间的关联可能与血管病理机制有关。

• 高血压

中年期高血压与全因痴呆症、阿尔茨海默病的发病风险升高相关。具体而言，中年期高血压人群全因痴呆症的发病风险升高20%；阿尔茨海默病的发病风险升高18%~61%。3项meta分析研究表明，接受降压药物治疗的高血压患者，全因痴呆症、阿尔茨海默病的发病风险降低。

高血压与痴呆症、阿尔茨海默病发病风险之间的关联可能与脑血管疾病风险升高、代谢综合征有关。

• 吸烟

多项meta分析中强有力的证据表明，当前吸烟与认知功能下降、痴呆症发病风险升高有关。具体而言，当前吸烟人群全因痴呆症的发病风险升高27%~59%；阿尔茨海默病的发病风险升高40%~79%；血管性痴呆症的发病风险升高38%~78%。

此外，剂量反应分析的结果还显示，每日吸烟数量越多，全因痴呆症的发病风险越高。值得一提的是，一项纵向研究的分析结果表明，高年龄戒烟同样与全因痴呆症的发病风险降低有关。

论文指出，吸烟与痴呆症风险之间的关联可能与心血管疾病、烟草烟雾中的神经毒素有关。

• 身体活动

两项meta分析研究的结果显示，身体活动水平较低与全因痴呆症、阿尔茨海默病的发病风险升高有关。具体而言，身体活动水平较低的人群全因痴呆症的发病风险升高40%；阿尔茨海默病发病风险升高36%~82%。

整体而言，目前大量强有力的研究证据表明，较高水平的身体活动（尤其是中年阶段）与全因痴呆症的发病风险降低有关；相较于工作中进行的身体活动，闲暇时间进行的身体活动对痴呆症发病风险的影响要更强。

论文指出，身体活动可对痴呆症和心血管疾病共同风险因素造成影响（如降低血压以及炎症标志物水平、预防肥胖症和糖尿病的发生、改善脑血管循环），从而间接降低痴呆症的发病风险。此外，体力活动还可改善年龄相关性脑血流量下降，并诱导海马内的神经发生。

• 肥胖症

既往meta分析的结果显示，中年期肥胖症（BMI≥30 kg/m²）与全因痴呆症、阿尔茨海默病的发病风险升高有关。具体而言，中年期肥胖症人群全因痴呆症的发病风险升高33%~93%；阿尔茨海默病的发病风险升高59%~104%。目前肥胖症与痴呆症之间的因果关系尚存在争议。

其他可调控风险因素

• 创伤性脑损伤

动物研究的结果显示，创伤性脑损伤可引起淀粉样蛋白-β的水平升高，从而增加痴呆症的发病风险。

• 听力障碍

2020年《柳叶刀》委员会发布的痴呆症报告显示，归因于听力障碍的痴呆症患者比例最高，而这或许与目前听力障碍的患病率较高部分有关。论文指出，中年听力障碍与更为明显的颞叶体积（包括海马和内嗅皮层）损失有关，而使用助听器有助于预防听力障碍人群认知能力下降。

• 抑郁症、社交孤立

既往研究表明，多种精神疾病与痴呆症发病风险之间存在关联，如抑郁症、社交孤立、焦虑症以及双相情感障碍。然而，其中的因果关联尚不明确。

• 空气污染

空气污染物，如二氧化氮（NO₂）、一氧化碳（CO）、细颗粒物（PM）_2.5与痴呆症的发病率升高相关。这一致病过程或许与脑血管疾病和心血管疾病、淀粉样蛋白-β、淀粉样前体蛋白（APP）加工有关。

• 过量饮酒

过量饮酒与认知障碍、痴呆症发病风险之间的关联性在早发性痴呆症（年龄＜65岁）中最强。

遗传性风险因素前沿探索

在过去的几十年里，科学家们已经在全基因组关联研究（GWAS）确定了75个与阿尔茨海默病有关的位点。但由于效应量相对较弱，因此其中大多数遗传变异尚缺乏充分证据支持作为药物靶标。

近期相关研究显示，携带APOE ɛ22的人群阿尔茨海默病的发病风险较低，tau蛋白病理现象发生较少，这一观察结果为创新药物研发提供了潜在思路。此外，目前科学家们已经开发出了可以抑制载脂蛋白E（apoE）与肝素结合的单克隆抗体，体外研究显示，该药物可有效抑制神经元中tau蛋白病理过程的发生。

总体而言，GWAS发现的阿尔茨海默病相关遗传变异或可帮助我们识别痴呆症高风险个体。结合心血管风险因素和痴呆症遗传因素，我们或许能够对痴呆症高风险人群进行更精准的评估，从而制定针对性的早期干预策略。

参考资料

[1] Ida Juul Rasmussen et al, Modifiable cardiovascular risk factors and genetics for targeted prevention of dementia. European Heart Journal. Doi: 10.1093/eurheartj/ehad293