蒽环类药物心脏毒性

蒽环类药物（如多柔比星）是乳腺癌、白血病、淋巴瘤和肉瘤患者中多种标准化疗方案的关键成分。数据表明，在给予蒽环类药物后12个月内，超过20%的淋巴瘤患者左心室射血分数 (LVEF) 下降超过10%，5年时高达20%的患者发生心力衰竭。

他汀类药物（如阿托伐他汀）在预防或减少蒽环类药物继发心功能不全方面具有作用。在基础研究中，阿托伐他汀与蒽环类药物相关的氧化应激和心肌细胞死亡减少相关，导致心脏功能保留。在回顾性临床研究中，使用蒽环类药物后，他汀类药物可保留心脏功能并减少心力衰竭，在一项小型前瞻性研究中，在蒽环类药物之前开始使用 40 mg/日的阿托伐他汀与随访时较高的 LVEF 相关。然而在最近的一项针对原发性乳腺癌女性的随机试验中，阿托伐他汀未阻止蒽环类药物引起的 LVEF 绝对下降。

马萨诸塞州总医院Tomas G. Neilan教授牵头开展了一项安慰剂对照研究，给予接受蒽环类药物治疗的淋巴瘤患者阿托伐他汀或安慰剂40mg/日，并在治疗前和治疗后12个月测量LVEF。结果发现阿托伐他汀可降低心功能不全的发生率，从而支持阿托伐他汀用于因使用蒽环类药物而导致心功能不全风险较高的淋巴瘤患者。《JAMA》近日发表了研究结果。

研究设计

STOP-CA（Statins to Prevent the Cardiotoxicity of Anthracyclines）研究为多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，美国和加拿大的9家学术医学中心参与。入组条件包括≥18岁、计划接受以蒽环类药物为基础化疗的新诊断淋巴瘤患者，主要排除标准包括治疗前ALT和AST持续且原因不明的升高至正常上限3倍以上，心脏MRI的标准禁忌症，以及使用他汀类药物治疗或具有使用他汀类药物的临床指征。

患者以1:1的比例随机接受阿托伐他汀40 mg/日口服或安慰剂治疗，从首次计划的蒽环类药物输注前开始，持续12个月。

主要终点为12个月研究期间，每组中LVEF较化疗前绝对值下降≥10%至最终值小于55%的患者比例。次要终点为12个月研究期间LVEF较化疗前绝对值下降≥5%至最终值小于55%的患者比例。探索性分析包括按治疗组列出的 LVEF 绝对降低，以及按性别、年龄（大于研究中位数）、蒽环类药物累积剂量较高（多柔比星当量；≥250 mg/m²）、体重指数（≥30）和肿瘤类型（霍奇金淋巴瘤 vs 非霍奇金淋巴瘤）进行的亚组分析，等。

研究结果

研究人群

入组300例患者，并随机分配接受阿托伐他汀 (n=150) 或安慰剂 (n=150)（图）。

患者平均年龄为50岁，163例 (54%)≥50岁。人群中53%为男性；89%为白人，3%为黑人或非裔美国人， 6%为拉丁裔或西班牙裔。平均体重指数为27.7，32%为≥30。含220例 (73%) 非霍奇金淋巴瘤和80例 (37%) 霍奇金淋巴瘤患者。所有患者均接受蒽环类药物治疗，多柔比星等效平均累积剂量为264mg/m²；73%的患者蒽环类药物累积剂量≥250 mg/m²，55%的患者蒽环类药物累积剂量为 300mg/m²。无患者接受多柔比星脂质体或右丙亚胺治疗。共33例患者 (11%) 接受了放射治疗，仅4例患者接受了涉及心脏轮廓的放射治疗。两组之间的肿瘤治疗参数相似（表1），化疗方案也相似。所有患者均至少服用1剂研究药物，91%的患者研究药物依从性高，且研究组之间相似（表1）。此外依从性差和好的患者的基线特征和肿瘤治疗也相似。

研究结局

基线时整个队列的平均 LVEF 为63%(SD，4.6%)，共286例患者 (95%) 完成了研究。整个队列的随访时平均 LVEF 为58%(SD，5.9%)，整个研究队列在12个月研究期间 LVEF 平均降低5%。12个月随访时，整个队列中46例患者 (15%) 的 LVEF 较化疗前降低≥10%至最终值<55%：阿托伐他汀组13/150例事件，安慰剂组33/150例事件，12个月时主要终点的发生率分别为9%和22%（P=0.002）。蒽环类药物治疗后，安慰剂组患者 LVEF 下降≥10%至最终值<55%的几率几乎是阿托伐他汀组患者的3倍（比值比=2.9；95%CI，1.4-6.4）。在符合主要研究终点的患者中LVEF平均降低14%(SD，3.95%)，而在不符合主要研究终点的患者中LVEF平均降低3%(SD，4.7%)。此外，在仅限于 MRI 随访患者（所有患者中77%）和依从性良好患者的分析中，阿托伐他汀对主要结局的有益作用未改变。

次要和探索性结局

12个月随访时，整个队列中64例 (21%) 在12个月研究期间 LVEF 从化疗前降低≥5%至最终值<55%；阿托伐他汀组该次要结局的发生率为13%，安慰剂组为29%（P=0.001）。阿托伐他汀组治疗前平均 LVEF 为62.9%(SD，4.5%)，12个月时平均 LVEF 为58.8%(SD，5.9%)，降低4.1%(6.1%)；安慰剂组治疗前平均 LVEF 为62.5%(SD，4.9%)，12个月时平均 LVEF 为57.1%(SD，5.4%)，平均降低5.4%(SD，6.1%)。因此总体而言，阿托伐他汀组和安慰剂组在12个月时 LVEF 下降仅有1.3%的微小差异（P=0.03）。

在亚组分析中均观察到阿托伐他汀治疗对12个月LVEF下降的有益作用，包括蒽环类药物累积剂量≥250mg/m²的患者、肥胖患者（体重指数≥30）、年龄大于中位年龄（52岁）的患者和女性患者中（表2）。

在探索性分析中对比了随访24个月时各组的心力衰竭发生率。分析时93%的患者已达到24个月随访或死亡，共发生13起心力衰竭事件 (4%)。在发生心力衰竭事件的13例患者中，11例也符合主要研究终点：安慰剂组有9例心力衰竭事件 (6%)，阿托伐他汀组有4例心力衰竭事件 (3%)；差异无统计学意义（P=0.26）。此外安慰剂组和阿托伐他汀组患者的总生存期无差异（P=0.67）。

实验室和非实验室参数

治疗前，两组之间的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平无差异。与治疗前水平相比，阿托伐他汀组患者低密度脂蛋白胆固醇出现预期的下降。其他检测的实验室参数无明显或非预期变化。

不良事件

12个月随访时8例患者(2.6%) 死亡，包括两组均为4例。在12个月的随访中，49例 (16%) 患者报告了肌肉疼痛，阿托伐他汀组28例 (19%)，安慰剂组21例 (14%)（P=0.35）；但无患者发生肌炎（肌酸激酶水平升高）。整个队列中51例患者 (17%) 在研究期间发生 AST 和 ALT 水平升高(两组无差异；18% vs 16%)；共2例4级 AST 和 ALT 升高，每组各1例。6例患者 (2%) 在12个月研究期间发生肾衰竭，阿托伐他汀组2例，安慰剂组4例（P=0.68）。

总结

该研究纳入300例患者随机接受阿托伐他汀 40mg/日 (n=150) 或安慰剂 (n=150) 治疗12个月。患者平均年龄50 岁，142例[47%]为女性，286例 (95%) 完成研究。在整个队列中，基线平均 LVEF 为63%(SD，4.6%)，随访时 LVEF 为58%(SD，5.7%)。91%的患者依从性良好。在12个月随访时，46例 (15%) 患者的 LVEF 较化疗前下降≥10%至最终值<55%。阿托伐他汀组主要终点的发生率为9%(13/150) ,安慰剂组为22%(33/150)（P=0.002）。蒽环类药物治疗后，安慰剂组患者 LVEF 下降≥10%至最终值<55%的几率几乎是阿托伐他汀组患者的3倍（比值比=2.9；95%CI，1.4-6.4）。与安慰剂相比，阿托伐他汀也降低了次要终点（LVEF下降≥5%至最终值<55%）的发生率（13% vs 29%;P=0.001）。24个月随访期间发生13起心力衰竭事件 (4%)，且两组之间心力衰竭的发生率没有差异（阿托伐他汀组为3%,安慰剂组为6%；P=0.26）。严重相关不良事件的数量较低，且两组间相似。

该研究证实，在接受以蒽环类药物为基础化疗的淋巴瘤患者中，预防性使用阿托伐他汀12个月可降低心功能不全的发生率。该发现可能支持阿托伐他汀用于因使用蒽环类药物而导致心功能不全风险较高的淋巴瘤患者，对于这些患者来说预防心脏收缩功能障碍非常重要。

参考文献

Neilan TG,et al. Atorvastatin for Anthracycline-Associated Cardiac Dysfunction The STOP-CA Randomized Clinical Trial.JAMA . 2023 Aug 8;330(6):528-536. doi: 10.1001/jama.2023.11887.