背景：糖尿病和痴呆症都给美国人口带来了很高的医疗负担。截至2020年3月，美国疾病控制与预防中心估计糖尿病患病率为14.7%。另外，2019年的一项研究报告称，至少65岁的成年人中有11.5%被诊断患有阿尔茨海默病(AD)或相关痴呆症(ADRD)，占美国人口的1.6%，预计到2060年这一比例将翻一番。观察性研究已经证明糖尿病和痴呆症之间存在明显的联系。糖尿病患者患痴呆症的相对风险比非糖尿病患者高1.4-2.2，风险增加的水平因评估的具体痴呆症诊断而异。鉴于到2060年美国糖尿病患病率预计将达到17.9%，因此对糖尿病和痴呆症之间的关系有更多的了解是至关重要的。不确定的是，这种关联是由于共同的遗传易感性，病理生理学独立导致这两种常见疾病，还是糖尿病(通常发生在比痴呆症更年轻的年龄)引发代谢和/或神经系统变化导致痴呆症。我们之前在百万退伍军人计划(MVP)中的工作表明，2型糖尿病(T2D)的遗传风险评分(GRS)与全因痴呆和临床诊断的血管性痴呆(VaD)相关，与临床诊断的AD相关性较低。然而，与先前的观察性研究一样，我们的研究严格评估了T2D与全因、VaD和/或AD之间的相关性，但没有评估因果关系。

孟德尔随机化(MR)是一种分析方法，利用遗传学来评估暴露和结果之间因果关系的证据。在观察性研究中，很难建立因果关系，因为许多环境因素都会影响暴露和结果。MR方法的开发是为了通过使用遗传变异作为在受孕时随机化的工具变量来减轻这些限制，因此使分析不太容易受到环境的影响。混杂因素。鉴于来自全基因组关联研究(GWAS)的汇总统计数据的广泛可用性，两种样本技术已成为进行MR分析的流行选择。在双样本MR研究中，将暴露的GWAS的汇总统计数据与结果的GWAS的汇总统计数据进行分析。这些技术是有效的，但不允许进行需要个人级别数据的敏感性测试。双样本MR研究评估了T2D和其他血糖特征与AD风险或认知功能下降的因果关系，但几乎没有证据表明存在这种关系。然而，由于缺乏针对这一特定诊断的GWAS，应用类似方法评估与血管性痴呆等结果的因果关系的机会受到了限制。单样本MR是一种替代方法，可以利用单个研究中的个体水平基因型、暴露和结果数据，只要样本有足够的能力进行此类分析。拥有医生诊断和其他临床数据的大型临床生物库非常适合这种方法。

目的：本研究的目的是在美国最大的临床生物库MVP中进行单样本MR分析，以评估糖尿病(我们的暴露)是否会导致痴呆(我们的结果)。

方法：我们在美国退伍军人事务部百万退伍军人计划中进行了单样本孟德尔随机化(MR)分析。该研究包括334672名年龄≥65岁的2型糖尿病和痴呆患者，病例对照状态和基因型数据。

结果：对于基因预测糖尿病的每一个标准差增加，我们发现非西班牙裔白人参与者中三种痴呆症诊断的几率增加(全因:OR=1.07[1.05-1.08]，P=3.40E-18;血管:OR=1.11[1.07-1.15]，P=3.63E-09，阿尔茨海默氏症:OR=1.06[1.02-1.09]，P=6.84E- 04)和非西班牙裔黑人参与者(全因:OR=1.06[1.02-1.10]，P=3.66E-03，血管:OR=1.11[1.04-1.19]，P=2.20E-03，阿尔茨海默氏症:OR=1.12 [1.02-1.23]，P=1.60E-02)，但西班牙裔参与者(均P>.05)没有。

图1 孟德尔随机化假设:确保孟德尔随机化分析方法有效性所需的假设

图2 预测概率:GRS330(不包括rs429358变异)在糖尿病患者和非糖尿病患者中按种族/民族分类分层的标准化预测概率分布。

图3 风险四分位数:括号中列出的全因痴呆(橙色)、临床诊断的VaD(蓝色)和临床诊断的AD(绿色)与痴呆诊断风险增加相关的糖尿病遗传预测风险(GRS330_Predicted)的四分位数，a) EUR:欧洲人群，b) AFR:非洲人群，c) HIS:西班牙裔人群

图 4 孟德尔随机化方法:这里展示了使用孟德尔随机化包的方法。简单估计没有加权，加权估计使用标准误差作为加权因素。a) GRS330与EUR中全因痴呆的关系，b) GRS330与AFR中全因痴呆的关系，c) GRS330与HIS中全因痴呆的关系。

结论：我们通过单样本MR研究发现了糖尿病和痴呆之间因果关系的证据，并获得了个体水平的数据，克服了以往使用双样本MR技术研究的局限性。

原文出处：Litkowski EM,  Logue MW,  Zhang R, et al.Mendelian randomization study of diabetes and dementia in the Million Veteran Program.medRxiv 2023 Mar 09