系统的化合物数据分析是数据驱动背景下的药物化学领域的重要组成部分，有助于从不断增加的药物数据中获取新的知识。对于那些被广泛研究的疾病靶标家族来说，从公共领域化合物和专利数据中获得的知识为补充药物发现工作提供了宝贵的资源。例如，先导化合物的识别和优化工作可以在可用的化合物和构效关系信息的背景下进行定位和评估，从而控制潜在的时间和资源浪费。大量可用的化合物和活性数据在统计学上具有显著的价值，然而，为了从大规模数据分析中得出有意义的结论，应用有意义的数据置信标准是至关重要的。

蛋白激酶是目前研究最深入的药物靶点之一，药学界对蛋白激酶的热忱强烈推动了激酶药物的研发进程。在过去的十年里，大量蛋白激酶抑制剂（protein kinase inhibitors， PKI）以及激酶-抑制剂的复合物X射线结构多已经公开。这些结构数据为解析激酶-抑制剂相互作用和发现激酶药物提供了知识基础。

近期，波恩大学Jürgen Bajorath教授课题组基于这种大规模复合数据分析，对人源PKI的最新研究状况进行了调查和归纳，其中包括可用的活性数据以及构效关系，并重点关注了共价PKI的研究进展，该调查为后续的激酶研究提供了一个前瞻性的视角。相关工作已经以“Data-Driven Global Assessment of Protein Kinase Inhibitors with Emphasis on Covalent Compounds”为题发表在美国化学会出版的药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上 (J Med Chem. 2023;66(11):7657-7665.)。

首先，作者对目前全部可用的PKI及其活性数据数据进行了全面分析。根据前人报道，公共数据库CHEMBL和BindingDB是化合物数据的主要存储途径，二者对大部分PKI数据进行了收录。作者按照图1所示的流程对两个数据库的数据进行了清洗，最终，共获得了155579个对440种人源激酶具有活性PKI和3057个对109种小鼠激酶具有活性的PKI。鉴于小鼠PKI集的较小，后续分析集中于人类PKI及其靶标。

图1:人源及鼠源蛋白激酶抑制剂数据清洗流程：包含具体数据挑选标准及清洗结果

然后，作者对PKI的广泛性程度（promiscuity degree ,PD）进行了分析。由于PKI靶向人类激酶组中高度保守的ATP结合位点，通常被认为是具有广泛的抑制性。为此，作者对237620种对人源蛋白激酶具有独特相互作用的PKI进行了PD值的计算，确定他们的广泛性程度。结果显示（图2），自2018年以来，单激酶PKI的数量几乎翻了一番，但是根据高置信度活性数据，具有广泛抑制作用的PKI数量仅略有增加，甚至减少。造成这种现象的原因可能是由于与进一步完善的数据清洗流程不匹配，导致部分激酶测定数据被删除了。此外，大多数PKI没有针对所有激酶进行测试，数据不完整性导致PD被低估。因此，根据目前可用的高置信度活动数据，难以对PKI广泛性程度进行概括。

图2:人源蛋白激酶抑制剂广泛性程度示意图：左图为当前PKI的PD分布调查结果，右图为之前对PKI的PD分布调查结果

最后，作者着重关注了与激酶发生共价相互作用的PKI（covalent PKI ，CPKI）。值得注意的是，检测到的近14000个潜在的CPKI，对总共369种激酶具有活性，涉及14种共价弹头，其中丙烯酰胺弹头类化合物为9861个，富集程度最高，其次是杂环弹头数量为2268个（图3）。在鉴定具有广泛抑制性的CPKI过程中，含有丙烯酰胺弹头的CPKI明显富集，这种现象在含有杂环的CPKI中并没有观察到，表明在未来研究中应仔细分析不同弹头带来的多激酶抑制性质，尤其是应重点关注丙烯酰胺类弹头。在全部化合物范围内，CPKI与PKI相比没有显著的效力优势，它们的抑制广泛性程度也几乎相当。

然而，活性悬崖（activity cliff ，AC）分析显示，含有丙烯酰胺或杂环弹头的CPKI通常比不含有这些弹头的结构PKI类似物更有更强的抑制效力（图3）。因此，PKI可作为模版设计具有相同核心结构的CPKI。相对应的，从PKI衍生的CPKI可能也保留了在其他激酶中保守结合位点中以非共价方式作用的潜力。更多的结构数据将大大有助于进一步探索其抑制特性和潜在的替代作用机制。

图3:人源蛋白激酶抑制剂弹头分布示意图

图4:PKI与CPKI抑制效力比较：（A）：全部化合物范围内二者效力值分布（B）：活性悬崖分析中，含有丙烯酰胺弹头化合物与杂环弹头化合物效力值分布

总之，作者对非共价和共价激酶抑制的特征提出了一些新的发现和见解，上述分析揭示应进一步研究CPKI的大量潜在激酶靶标，同时应仔细研究由具有不同取代弹头引起的多激酶活性，特别是考虑到目前占主导地位的丙烯酰胺类CPKI。作者还指出了数据驱动背景下当前数据库存在的数据不足等问题，为未来PKI设计给出一定的启示。

参考文献：

[1] Xerxa E, Miljković F, Bajorath J. Data-Driven Global Assessment of Protein Kinase Inhibitors with Emphasis on Covalent Compounds. J Med Chem. 2023;66(11):7657-7665.